がん免疫療法関連心筋炎の解析に適した実験的発症モデルの開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15294
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 濱野 裕章 岡山大学, 大学病院, 講師 (10847289)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 心筋炎 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫関連有害事象 / ノックアウトマウス

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）は癌治療において革命的な成果を挙げる一方で、心筋炎などの重篤な副作用が問題とされている。特に心筋炎は高い致死率を伴うため、その予防及び治療法の開発が急務である。本研究では、効率的な薬剤開発のための新たな動物モデルを開発し、そのモデルを用いてビタミンDの心筋炎予防効果を評価した。
PD-1遺伝子をノックアウトしたBALB/c系統のマウス（PD-1-KO-N12）を用い、ミオシンおよび百日咳毒素を心筋炎の誘発剤として投与して、ICIs関連心筋炎モデルマウスを作成した。投与後21日目に解剖を行い、心筋炎の発症を評価するために、組織染色、炎症性サイトカインの遺伝子解析、心筋関連マーカーの定量を行った。モデルマウスでは心筋組織への細胞浸潤と炎症の誘発を促した。HE染色結果からは、心筋組織内への顕著な細胞浸潤が確認され、IL-6、IL-1b、TNFαといった炎症性サイトカインの増加が遺伝子レベルで観察された。これにより、本モデルが心筋炎の発症を再現するのに有効であることが示された。また、別群にビタミンDを投与した結果、心筋炎の発症率が著しく低下し、細胞浸潤および炎症反応が抑制されることが確認された。
PD-1-KO-N12モデルは長命かつ適時に心筋炎を誘発できるため、ICIs関連心筋炎の予防薬を探索する実験に適していることが示された。ビタミンDが心筋炎の予防に有効であることも示唆され、今後の治療薬開発の有力な候補となり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Adverse events of nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab plus cabozantinib: a real-world pharmacovigilance study (2024)
  • 著者名/発表者名: Oka Yurie、Matsumoto Jun、Takeda Tatsuaki、Iwata Naohiro、Niimura Takahiro、Ozaki Aya Fukuma、Bekku Kensuke、Hamano Hirofumi、Araki Motoo、Ishizawa Keisuke、Zamami Yoshito、Ariyoshi Noritaka
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Pharmacy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11096-024-01713-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大規模医療情報データベースを用いた薬剤性心毒性の予防法の開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Zamami Yoshito、Ushio Soichiro、Niimura Takahiro、Goda Mitsuhiro、Izawa-Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 144 ページ: 257～264
  • DOI: 10.1248/yakushi.23-00164-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparison between the adverse event profiles of patients receiving palbociclib and abemaciclib: analysis of two real-world databases (2024)
  • 著者名/発表者名: Takeda Tatsuaki、Sugimoto Shiho、Matsumoto Jun、Iwata Naohiro、Nakamoto Akihiko、Ozaki Aya Fukuma、Hamano Hirofumi、Ariyoshi Noritaka、Zamami Yoshito
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Pharmacy 巻: 46 ページ: 536～541
  • DOI: 10.1007/s11096-023-01687-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of vasopressin receptor antagonists on triple‐whammy acute kidney injury: A VigiBase analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsuboshi Satoru、Hayakawa Kenji、Hamano Hirofumi、Oshima Ayako、Takeda Tatsuaki、Murakawa Kiminaka、Mori Hideki、Zamami Yoshito
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 90 ページ: 900～904
  • DOI: 10.1111/bcp.15974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between immune checkpoint inhibitor‐induced myocarditis and concomitant use of thiazide diuretics (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsuboshi Satoru、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Ozaki Aya F.、Patel Pranav M.、Lin Tsung‐Jen、Tanaka Yuta、Kimura Ikuya、Iwata Naohiro、Shiromizu Shoya、Chuma Masayuki、Koyama Toshihiro、Yamanishi Yoshihiro、Kanda Yasunari、Ishizawa Keisuke、Zamami Yoshito
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 153 ページ: 1472～1476
  • DOI: 10.1002/ijc.34616
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a Novel Preventive Approach for Chemotherapy- Induced Adverse Events Using Big Data-Driven Translational Research Platform (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Ryo Kikuoka, Shoya Shiromizu, Naohiro Iwata, Yuta Tanaka, Yasuko Kurata, Tatsuaki Takeda, Tsukasa Higashionna, Quynh Thi Vu, Toshihiro Koyama, Yoshito Zamami
  • 学会等名: The 22nd Asian Conference on Clinical Pharmacy
  • 国際学会
• [学会発表] Big data-driven translational research based on medical database for chemotherapy-induced adverse events (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yuta Tanaka, Ikuto Kimura, Hiroto Okuda, Yasuhisa Tatebe, Hikaru Sada, Tatsuaki Takeda, Jun Matsumoto, Toshihiro Koyama, Yoshito Zamami
  • 学会等名: 81st FIP World Congress of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating the Preventive Potential of Pre-existing Pharmacological Drug Against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano
  • 学会等名: The 9th China-Japan Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演