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2022 年度 実施状況報告書

可溶性グアニル酸シクラーゼヘム鉄酸化還元状態の血管石灰化における意義解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K15299
研究機関大阪医科薬科大学

研究代表者

田和 正志  大阪医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (10510274)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード可溶性グアニル酸シクラーゼ / 一酸化窒素 / 血管石灰化 / ビタミンD
研究実績の概要

病的な血管における可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のヘム鉄は、一酸化窒素(NO)が結合できる二価の状態(還元型sGC)から結合できない三価の状態(酸化型sGC)あるいはヘム鉄が外れた状態(アポsGC)に変化することが知られている。しかし、このsGCヘム鉄酸化還元状態のバランスが石灰化を起こした血管においてどのように変化するのかについては明らかにされていない。この点を検証するため、過剰量のコレカルシフェロール(ビタミンD3;200,000 IU/kg)あるいはその対照としてリン酸緩衝生理食塩水をラットに単回皮下投与した。コレカルシフェロール投与7日後のラットから摘出した腹部大動脈にはコッサ染色で黒褐色に染まる石灰化病変が認められた。この腹部大動脈におけるNO供与薬(還元型sGCを刺激)およびsGC活性化薬(酸化型/アポsGCを刺激)の反応性を観察したところ、対照ラットの腹部大動脈における反応性と比較して、NO供与薬による弛緩反応には差がなかったものの、sGC活性化薬による弛緩反応は増強していた。次に、さらなる遠隔期におけるsGCヘム鉄酸化還元状態の変化を明らかにするため、コレカルシフェロール投与14日後においても上記と同じ項目を評価した。その結果、石灰化の程度は投与7日後より進行しており、また、NO供与薬による弛緩反応は減弱に転じ、sGC活性化薬による弛緩反応は差を認めなくなった。以上の結果から、血管石灰化を起こした早期の段階では酸化型/アポsGCが増えていることが類推される。ただし、sGCヘム鉄酸化還元状態のバランスやsGCの発現量は石灰化の進行とともに変化していく可能性が高いと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画していた研究を遂行できたため、本研究はおおむね順調に進展していると判断する。

今後の研究の推進方策

今年度は血管石灰化のモデル動物としてビタミンD過剰モデルを使用したが、今回得られた知見が他の血管石灰化モデル動物にも共通するものかについては確かめなければならない。令和5年(2023)度の研究では、慢性腎不全性の血管石灰化モデルで検討する。

次年度使用額が生じた理由

消耗品の消費を抑えることができたことに加え、比較見積もりにより安価で物品を購入できたため次年度使用額が生じた。次年度は見送っていた消耗品の購入や学会報告なども予定しており、計画的に使用することを考えている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Factors influencing the soluble guanylate cyclase heme redox state in blood vessels2022

    • 著者名/発表者名
      Tawa Masashi、Okamura Tomio
    • 雑誌名

      Vascular Pharmacology

      巻: 145 ページ: 107023~107023

    • DOI

      10.1016/j.vph.2022.107023

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ameliorative Effects of Beetroot Juice Supplementation on Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension in Rats2022

    • 著者名/発表者名
      Tawa Masashi、Nagano Junya、Kitama Junpei、Abe Shunto、Fujita Ako、Nakagawa Keisuke、Ohkita Mamoru
    • 雑誌名

      Future Pharmacology

      巻: 2 ページ: 547~557

    • DOI

      10.3390/futurepharmacol2040033

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬BAY 60-2770の抗冠攣縮作用2022

    • 著者名/発表者名
      田和 正志、中川 恵輔、大喜多 守
    • 学会等名
      第141回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] モノクロタリン誘発性肺高血圧症ラットに対するビートルートジュース摂取の進行抑制効果2022

    • 著者名/発表者名
      田和 正志、中川 恵輔、大喜多 守
    • 学会等名
      第51回日本心脈管作動物質学会
  • [学会発表] Ameliorating effects of nitrate-rich beetroot juice supplementation on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats2022

    • 著者名/発表者名
      Tawa Masashi, Nagano Junya, Kitama Junpei, Abe Shunto, Fujita Ako, Nakagawa Keisuke, Ohkita Mamoru
    • 学会等名
      The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
    • 国際学会
  • [学会発表] 摘出冠動脈における可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬BAY 60-2770の抗攣縮作用2022

    • 著者名/発表者名
      田和 正志、中川 恵輔、大喜多 守
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会

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公開日: 2023-12-25  

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