癌細胞特異的に発現するAspHを標的とした難治性癌有効な抗癌剤シード化合物の探索

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15303
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中嶋 優 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (60902038)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: AspH / 2OG依存性酸化酵素 / 生薬 / 阻害剤

研究成果の概要

富山大学和漢医薬学総合研究所が有する160種類の生薬抽出液および漢方方剤抽出液のライブラリーに対して、アスパラギン酸水酸化酵素（AspH）を標的とした阻害活性試験を実施した。阻害活性スクリーニング試験では、複数の生薬、および漢方方剤抽出液が、濃度依存的にAspHの阻害活性を示すことが判明した。引き続き、AspH阻害活性を示す化合物を複数単離した。特に強いAspH阻害活性を示す天然物に対しては、AspHとの共結晶化を試みた。X線結晶構造解析の結果、天然物のAspH阻害活性機構の解明に成功した。

自由記述の分野

天然物化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

当該研究では複数の生薬や漢方方剤がAspH阻害活性を示すことを初めて明らかとした。さらに、その阻害活性を示す天然物の単離に成功することで、天然阻害剤のAspH阻害活性メカニズムの解明を化合物ベースで行う基盤構築を行なった。それに加え、AspH-天然阻害剤の複合体構造をX線結晶構造解析の手法により取得することに成功し、天然阻害剤のAspH阻害活性機構を明らかとした。AspH-天然阻害剤の複合体構造の取得には前例がなく、今後は得られた複合体X線結晶構造の阻害剤結合様式に基づき、天然阻害剤の官能基変換等を有機合成的に行うことで、AspHへの阻害活性や選択性を向上した阻害剤の開発につながる。