直鎖状ユビキチン鎖生成亢進の自己免疫疾患への寄与の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15379
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 伏屋 康寛 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60866523)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: LUBAC / HOIL-1L / 直鎖状ユビキチン鎖 / SLE / シェーグレン症候群 / NF-kappaB

研究実績の概要

申請者は直鎖状ユビキチン鎖(直鎖)を生成することで免疫細胞の活性化に重要な役割を果たす複合体ユビキチンリガーゼLUBACが、全身性エリテマトーデス(SLE)とシェーグレン症候群(SS)の発症に関わることを明らかにした。LUBACが特異的に生成する直鎖状ユビキチン鎖はNF-kappaBを活性化することで免疫応答に中核的に機能するシグナル伝達系である。申請者は近年LUBACのサブユニットであるHOIL-1Lの酵素活性を阻害することでLUBACの機能が亢進することを見出し、報告していた(Fuseya et al, Nat. Cell. Biol. 2020)。LUBACの機能亢進はNF-kappaB活性化を介して免疫細胞の活性化につながること、並びに免疫細胞の活性化は自己免疫疾患の発症に寄与することが知られていることから、LUBACの機能亢進と自己免疫疾患との関連を解析すべく着手した。
申請者はマウスにおいてHOIL-1L酵素欠損がLUBACによる直鎖状ユビキチン鎖の生成亢進を介してSLE及びSS様症状を発症すること、さらにヒトにおいてLUBAC活性を亢進させるHOIL-1L遺伝子の1塩基変異(SNV)が SLE 患者群に有意に集積するSLEの疾患感受性遺伝子であることを同定した。本成果は直鎖状ユビキチン鎖の生成亢進による炎症シグナルの活性化がSLEの発症に繋がる可能性を示す結果であり、今後LUBACを標的としたSLE治療薬の開発を期待する(Fuseya et al, JCI Insight 2024)。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Fuseya, Keiichiro Kadoba, Xiaoxi Liu, Hiroyuki Suetsugu, Takeshi Iwasaki, Koichiro Ohmura, Takayuki Sumida, Yuta Kochi, Akio Morinobu, Chikashi Terao, Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 9(3) ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.171108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myofiber-type-dependent ‘boulder’ or ‘multitudinous pebble’ formations across distinct amylopectinoses (2024)
  • 著者名/発表者名: Mitra Sharmistha、Chen Baozhi、Shelton John M.、Nitschke Silvia、Wu Jun、Covington Lindsay、Dear Mathew、Lynn Tori、Verma Mayank、Nitschke Felix、Fuseya Yasuhiro、Iwai Kazuhiro、Evers Bret M.、Minassian Berge A.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 147 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02698-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Linear ubiquitin chains and autoimmune diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: 伏屋康寛
  • 学会等名: Cell Biology, Developmental Biology, and Systems Biology Course Meeting 2023
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖と自己免疫疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伏屋康寛
  • 学会等名: 第13回シグナルネットワーク研究会
• [図書] 炎症と免疫 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伏屋康寛
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社
  • ISBN: 978-4-86550-592-4
• [備考] 自己免疫疾患の発症メカニズムの一端を解明―自己免疫疾患の新規治療ターゲットへ―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2024-02-09-0