| 研究課題/領域番号 |
22K15385
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
小嶋 将平 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (30851703)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 転移因子 / GWAS / eQTL |
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| 研究実績の概要 |
ゲノムワイド関連解析（GWAS）には一般的に一塩基多型が用いられる。一方、長鎖配列の挿入や欠損といった構造多型はこれまでGWASにはほとんど用いられていない。本研究ではヒトの構造多型のおよそ25%を占める転移因子多型と疾患との関連を調べるため、独自に開発したソフトウェアを用い、転移因子の挿入多型をヒト集団スケールで同定し、遺伝統計解析の枠組みに取り込むことを目的とした。
本年度は、国際1000人ヒトゲノムプロジェクトの2504人に独自のソフトウェアを適用し、多様なヒト集団における転移因子多型を網羅的に同定した。これらの多型情報からインピューテーション参照パネルを作成し、GTExにより収集された838名とバイオバンク・ジャパン（BBJ）により収集された約18万人から転移因子多型の遺伝型を推定した。GTExにおいてeQTLを解析した結果、49のヒト組織において1,073の転移因子多型を含むeQTLが見つかった。BBJにおいて42疾患のGWASを行った結果、ケロイド・２型糖尿病・前立腺がんとの強い関連が見出された。さらに、ヒト線維芽細胞における転移因子挿入のノックアウト実験により、ケロイドと関連する転移因子挿入がケロイド重症化の原因遺伝子NEDD4のエンハンサーであることを明らかとした。
本結果は、これまで見過ごされてきたゲノム多型である転移因子多型が疾患リスクとなることを明らかとした結果であり、ゲノム医療や個別化医療へ貢献することが期待される。
本研究の結果については、国際学会Cold Spring Harbor Laboratory Meetingにてポスター発表を行い、また、Nature Genetics誌に出版された（申請者が筆頭著者かつ共責任著者）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
2023年度は、ヒト集団スケールでの転移因子多型の解析をもとに、eQTL解析とGWASを行った。GTExにおけるeQTL解析では49のヒト組織を解析した。合計1,073の転移因子多型を含むeQTLが見つかり、特に精巣において転移因子多型が頻繁にeQTLとなっていた。BBJにおいて42疾患のGWASを行った結果、ケロイド・２型糖尿病・前立腺がんとの強い関連が見出された。実際に転移因子多型が疾患の原因となることを確かめるため、ケロイドの発症と関連が見出された転移因子挿入に着目した。本挿入はケロイドの重症化の原因であるNEDD4のイントロンに見つかった。ヒト線維芽細胞における転移因子挿入のノックアウト実験によりケロイドと関連する転移因子挿入がNEDD4のエンハンサーであることを明らかとした。このことは、転移因子挿入がNEDD4の発現を上昇させることでケロイドの発症や重症化のリスクとなることを示唆する。
当初の研究計画では、２年間でeQTL解析とGWASを行う予定であったが、予定よりも早く進んだ。その結果、転移因子多型を用いた大規模GWASとして世界に先駆けてNature Genetics誌に出版することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の研究計画では、２年間でeQTL解析とGWASを行う予定であったが、予定よりも早く進んだ。そこで、研究計画を拡張し、より大きなバイオバンクを用いたGWASを行う。具体的には、アメリカ合衆国の大規模バイオバンクであるAll-of-Usに独自のソフトウェアを適用し、レアバリアントを解析する。2022年度の研究では、2,504名を解析しコモンバリアントを用いたGWASを行った。一方、レアバリアントの転移因子多型がどのような疾患と関わるかは未だ不明である。そこで2023年度は、All-of-Usにより収集された10万人を解析し、レアバリアントと疾患との統計的な関連を調べる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
昨年度に行う予定であったGWASとeQTL解析が問題なく進み、論文としてまとめ投稿していたため、昨年度の支出が少なくなった。今年度は昨年度よりも大規模なGWASおよびレアバリアント解析を行う予定であり、それらの計算費用に支出する予定である。
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