| 研究実績の概要 |
肝炎と鉄代謝異常の関連性は古くから提唱されており、一般に肝臓における鉄の蓄積は肝炎の病態を悪化させると考えられている。一方、鉄は生体内において2価と3価の異なる形態をとり、同じ鉄過剰でも2価鉄過剰と3価鉄過剰では生命機能に及ぼす影響が全く異なる。しかしながら、2価／3価の鉄動態と肝炎との関係は十分に明らかになっていない。本研究の目的は、鉄動態が肝炎における修復応答を調節するメカニズムの解明である。前年度における主な成果として、肝細胞に2価鉄を蓄積するマウス(FBXL5欠損)、及び、3価鉄を蓄積するマウス(FBXL5, IRP2二重欠損)に慢性肝炎を誘導する解析から、2価鉄には肝炎における修復応答を促進し、肝線維化の進展を抑制する役割があることを見出した。今年度は、2価鉄により肝線維化の進展が抑制される機序の検討を行った。このモデルでは線維芽細胞活性の抑制は認められなかったものの、ミエロイド系細胞においてマトリックスメタロプロテアーゼの強い発現が認められたことから、肝細胞によりミエロイド系細胞動態が変容することにより肝線維化の抑制に至ると考えられた。さらに、ライフスタイルの欧米化に伴い我が国においても患者数の増加が指摘されている慢性肝疾患である非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の病態形成と鉄動態の関係についても検証を行った。高脂肪食負荷をしたFBXL5欠損マウスでは野生型と比べて、体重増加が抑制されるとともに、皮下脂肪組織重量が低く、脂肪肝の抑制も認められたため、脂肪細胞機能や脂肪組織炎症の改善が示唆された。したがって、肝細胞における鉄の価数動態の意義がNAFLDの進展にも重要な役割を果たす可能性が示唆された。
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