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本研究は、細胞内シグナルであるEGFR-ERK経路に注目し、その時間的ダイナミクスが癌に与える影響を明らかにし、そのダイナミクスを考慮した抗癌剤投与プログラムを創出することを目指す。特に、申請者がこれまでに報告している「ERK活性の揺らぎ」に注目し、それを指標にした新しい抗がん剤治療効果の評価を行う。
1年目に確立したオルガノイド培養およびライブイメージング法を10種類の患者由来オルガノイドに適用することにより、オルガノイドが持つ不均一性を包括的かつ定量的に評価した。さらに、本研究で主に注目するシグナル伝達分子であるERKの他に、細胞の代謝状態を反映する指標としてAMPKにも注目し、時空間的活性パターンを明らかにした。
また、阻害剤の効果に対する検討も進め、EGFR-ERKシグナル経路の阻害薬の効果をシングルセル、シングルオルガノイド、患者ごとという、異なるレベルで評価した。その結果、単なる細胞全体の平均情報とは必ずしも一致しない結果が得られた。例えば、一部の患者では、MEK阻害剤による細胞増殖抑制効果は全体としては細胞増殖を顕著に抑制するが、一部の細胞では細胞増殖が休止するにとどまり、細胞死にまではつながらないことが明らかになった。
さらに、膵がん細胞を免疫不全マウスに移植した同所性担がんモデルにおいても生体ライブイメージングを進めており、イメージングウィンドウの導入により、およそ1ヶ月にわたって断続的にライブイメージングを行った。画像解析により、局所ごとの細胞増殖能の違いが明らかになった他、抗がん剤投与後の即時性の細胞内シグナル変化や長期的な細胞増殖抑制の局所ごとの違いを可視化することができた。
本研究により、患者ごとのがん不均一性を理解するための定量的なプラットフォームの開発ができ、将来の新規薬剤の開発や評価、さらには個別化医療の実現に寄与できるものと考えられる。
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