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2022 年度 実施状況報告書

呼吸鎖複合体Iによるヒストン修飾制御を介した癌増殖メカニズムの解明と臨床的意義

研究課題

研究課題/領域番号 22K15516
研究機関昭和大学

研究代表者

日暮 大渡  昭和大学, 薬学部, 助教 (50882487)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
キーワードミトコンドリア / 呼吸鎖複合体I / NAD+ / p21Cip1 / SIRT6
研究実績の概要

癌細胞の増殖との関係が不明であったミトコンドリア呼吸鎖機能について、具体的な役割とその重要性を示すことを目的として、これまでの予備的検討結果から、ミトコンドリア呼吸鎖機能のうち複合体IのNADH脱水素酵素によるNAD+の産生に着目し、NAD+による細胞周期制御機構の詳細を解析した。
複合体I機能阻害時(NAD+低下時)に、p21Cip1のプロモーター上のヒストンH3の特異的リジン残基のアセチル化が亢進するという予備的検討結果から、本年度は、NAD+依存性脱アセチル化酵素としてしられるサーチュイン(SIRT)の関与について検討を行った。具体的には、SIRT1~7をノックダウンした際に、SIRT6のノックダウン特異的にp21Cip1の転写が亢進した。この結果を踏まえ、複合体I機能阻害に加えSIRT6の活性化剤を処理したところ、p21Cip1の転写亢進が見られなくなった。以上のことから、SIRT6が呼吸鎖複合体Iの下流で癌細胞の細胞周期制御に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

複合体I機能阻害時のp21Cip1発現の誘導がSIRT6の活性化剤により抑制されたこと、SIRT6のノックダウンによってp21Cip1発現が誘導されたことから、本年度の目的であった「複合体I機能阻害時(NAD+低下時)に観察されるp21Cip1のプロモーター上のH3Kacについて、責任酵素を特定」は一定程度達成されたと考えている。

今後の研究の推進方策

今後は呼吸鎖複合体I-SIRT6の下流でp21Cip1の発現を制御する転写因子の同定を目指す。さらに呼吸鎖複合体I-SIRT6がp21Cip1の転写を制御する可能性に加えて、他のSIRTによるタンパク質レベルでの制御の介在についても検討を広げる。継続的に研究を遂行、また、発展させ、最終的に国際学術誌において発表することを目指す。

次年度使用額が生じた理由

試薬類の購入時にキャンペーン等を利用し、予定よりも少額で購入することが出来たため。また、既存のものを一部流用するなどして、効率的に物品調達を行えたため。
金額の支出については、消耗品に加え、研究成果の学会発表および論文掲載などに使用を予定している。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] An indispensable role of TAZ in anoikis resistance promoted by OTUB1 deubiquitinating enzyme in basal-like triple-negative breast cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Hidetsugu、Higurashi Masato、Ishikawa Fumihiro、Mori Kazunori、Shibanuma Motoko
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 649 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.01.080

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HMGA2 drives the IGFBP1/AKT pathway to counteract the increase in P27KIP1 protein levels in mtDNA/RNA-less cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Maruyama Tsuyoshi、Saito Koji、Higurashi Masato、Ishikawa Fumihiro、Kohno Yohko、Mori Kazunori、Shibanuma Motoko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 ページ: 152~163

    • DOI

      10.1111/cas.15582

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ミトコンドリアDNA減少肝細胞癌で維持される細胞増殖メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      日暮 大渡
    • 学会等名
      日本組織培養学会 第94回
  • [備考] 昭和大学研究者情報・業績集

    • URL

      https://rira.showa-u.ac.jp/profile/ja.2270f0782f73c6bd5471fd186680f595.html

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公開日: 2023-12-25  

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