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我々は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内の血管、高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する治療法開発への展開を考えた。
ルイス肺癌細胞 (LLC) を足底部に移植すると、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)ではリンパ節内に存在するHEVの破綻により、リンパ節転移が促進することが明らかとなった。DI-E-RAMP2-/-では、癌転移したリンパ節内のT細胞数の有意な減少が認められ、リンパ球の誘導や接着に関与するケモカインや接着因子の発現も低下していた。さらに電顕による観察では、HEVを形成する高内皮細胞が基底膜から剥離し、断裂や空砲化などの構造異常を呈することが確認された。これらの結果から、AM-RAMP2系はHEVの正常な機能維持に重要であることが示された。次に、血管内皮細胞特異的RAMP2過剰発現マウス(E-RAMP2 Tg)を作成したところ、DI-E-RAMP2-/-とは逆に、リンパ節転移が抑制され、生存率が上昇した。E-RAMP2 Tgでは、HEV数が増加し、ケモカインや接着因子の発現が亢進し、T細胞の動員が亢進していた。以上から、AM-RAMP2系は、HEVの機能を制御してT細胞の動員を促進し、リンパ節転移の抑制に働くことが明らかとなった。血管の恒常性の制御は、癌転移抑制の新しい治療ターゲットとなることが期待される。
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