腫瘍微小環境中の免疫抑制性シグナルを変換する新規CAR-T療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15575
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊藤 雄介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80931807)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: CAR-T細胞療法 / IL-6 / TGF-β / IL-7

研究実績の概要

キメラ抗原受容体（CAR: Chimeric antigen receptor）導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、がん免疫療法の有効性は未だ限定的であり、主な原因の一つとして腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。本研究では、TGF-βなどのサイトカインに着目した。TGF-β受容体の細胞外ドメインと、IL-7やIL-21といったT細胞機能を高めるサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することで、TGF-βのシグナルをIL-7、IL-21のシグナルに変換させることが可能となった。
一方、CAR-T細胞療法の副作用としてサイトカイン放出症候群（CRS: cytokine release syndrome）が重要である。主にIL-6が原因と考えられ、IL-6抗体がCRSの治療に用いられる。我々は、CRSを予防する機能をCAR-T細胞に搭載するため、IL-6の受容体であるIL-6R、gp130の細胞外ドメインを繋げ、これにIL-7受容体の活性化変異体の細胞内ドメインを連結させた。これによってCAR-T細胞が浸潤した腫瘍局所において効率的にIL-6を捕捉し、かつIL-7シグナルによってT細胞の増殖能を長期間維持することが出来、in vitro、in vivo両方において、この新規受容体を搭載したCAR-T細胞による治療効果の向上を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a chimeric cytokine receptor that captures IL-6 and enhances the antitumor response of CAR-T cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Yoshikawa, Yusuke Ito, Zhiwen Wu, Hitomi Kasuya, Takahiro Nakashima, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Haosong Zhang, Yang Li, Tetsuya Matsukawa, Satoshi Inoue, and Yuki Kagoya
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 5 ページ: 101526
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101526
  • 査読あり / オープンアクセス