モルヒネ代謝物モルヒノンに着目したモルヒネ鎮痛耐性メカニズムの解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15657
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 松尾 康平 福岡大学, 薬学部, 助教 (10802499)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: モルヒネ / モルヒノン / 親電子代謝物 / Nrf2 / HSF1 / CREB

研究成果の概要

がんの鎮痛に使用されるモルヒネの反復投与による鎮痛耐性と副作用の問題に対し、我々はモルヒネ代謝物であるモルヒノンを同定し、その親電子性に注目し、以下の成果を得た。1. モルヒノンはKeap1を親電子修飾し、Nrf2経路を活性化、抗酸化や薬剤耐性に関与する遺伝子の発現を誘導した。2. HSP90を修飾し、HSF1経路を活性化、抗アポトーシスに関与する遺伝子の発現を促進した。3. Aktをリン酸化し、CREB経路を活性化、Bcl-2の発現を誘導した。これらの結果は、モルヒノンが酸化還元シグナル伝達を介して遺伝子発現を制御し、鎮痛耐性に関与する可能性を示している。

自由記述の分野

実験病理学

研究成果の学術的意義や社会的意義

モルヒネの代謝については、これまでの数多くの研究から、多くの代謝物が単離・同定され、代謝物の鎮痛活性や毒性についても評価されているが、未解明の部分も多い。本研究課題では、親電子性を有するモルヒノンを介した直接的または間接的なシグナル伝達経路を同定し、モルヒノンの新たな生理活性物質としての役割を明らかにすることに成功した。モルヒノンのように耐性・生体防御への関与が示唆されるモルヒネ代謝物は明らかにされておらず、モルヒノンが耐性形成を軽減する薬剤開発のターゲットとなることが期待できる。