| 研究課題/領域番号 |
22K15900
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
石原 由香 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (60770419)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | リボソームストレス応答機構 / がん抑制因子P53 / トポイソメラーゼ阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
がん抑制因子P53を制御するリボソームストレス応答機構が明らかになってきた。リボソームストレス応答が起こると、リボソーム蛋白質L11(RPL11)を核小体内に保持させるPICT1たんぱく質が分解し、RPL11が核小体から放出され、これがMDM2と結合し、MDM2によるp53の分解を抑制する。結果として、p53が安定化し、腫瘍細胞の増殖が抑制される。所属する研究室ではこれまでに、リボソームストレス応答が、成人の固形腫瘍細胞の増殖や、個体の腫瘍化形成を抑制すること、臨床的にも成人の大腸癌や食道癌、肺癌、胃癌において、この応答が強い患者群は生存期間が延長する傾向を見出した。このように、リボソームストレス応答は腫瘍化進展を抑制する重要な機構と考えられたが、この機構が抗がん剤の感受性や治療効果と関連するかについては不明な点が多い。そこで本研究では、新たにリボソームストレス応答を誘導する薬剤として、トポイソメラーゼ阻害剤を同定し、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性にリボソームストレス応答が関与するかを検討した。その結果、細胞増殖アッセイによって、RPL11を発現抑制させると、トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性が大幅に低下した。さらに、p53とその下流の標的タンパク質発現量を検討し、RPL11ノックダウンによりp53経路の活性化が抑制されることを明らかにした。以上のことから、リボソームストレス応答がトポイソメラーゼ阻害剤の治療感受性を制御すると考えられ、今後、RPL11の発現量を増加させる薬剤が開発されれば、トポイソメラーゼ阻害剤の治療効果を高めることに貢献できる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リボソームストレス応答を誘導する薬剤として新たにトポイソメラーゼ阻害剤を同定し，この応答がトポイソメラーゼ阻害剤の感受性に関与することを明らかにし，おおむね順調に研究を進められた。
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| 今後の研究の推進方策 |
リボソームストレス応答を誘導する新規薬剤の小児固形腫瘍への治療効果や，感受性を予測する評価系を構築する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度に薬剤スクリーニングを行う予定のため、令和5年度に予算を残した。
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