病的高シェアストレスが生じる肺動脈病変の発症・進行メカニズムの解明とその治療応用

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15948
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 篠原 務 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (50745932)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺高血圧 / シェアストレス / 内皮間葉転換 / ERG / 左右短絡マウス

研究成果の概要

病的高シェアストレスを受けた肺動脈内皮細胞は、血管内皮細胞のマーカーの発現を低下させ、間葉系マーカーの発現を増加させ、内皮間葉転換を示した。さらに転写因子ERGの低下が、内皮間葉転換をきたす主要な原因であることが分かった。そこで左-右短絡マウスを、下行大動脈と下大静脈の隣接部を25ゲージ針で穿刺して作成した。術後8週で左-右短絡術マウスは肺高血圧となるが、アデノ関連ウイルスを用いてERGを肺血管に過剰発現させた左-右短絡術マウスは有意に肺高血圧が改善した。病的高シェアストレスは肺動脈内皮細胞の転写ERGを低下させ内皮間葉転換をきたし肺血管が閉塞していくことを見出だした。

自由記述の分野

Pulmonary Hypertension

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺動脈性肺高血圧症の治療薬は血管拡張・収縮物質産生の不均衡理論に基づいている。しかしすでに病期の進行した症例においては治療抵抗性を指摘する数多くの報告がなされている。そこで本研究は、シミュレーション医学によって見出された、肺血管病変部に生じる病的高シェアストレスに焦点を当てた、血管リモデリングの機序の解明と新たな治療ターゲットを同定すことを目的として行った。肺循環の血管リモデリングの機序を病的高シェアストレス刺激に着目し、転写因子ERGの低下により内皮間葉転換が起こることを見出した本研究は独自性が非常に高く、新たな抗リモデリング治療のターゲットに繋がる可能性を秘めており、創造性が極めて高い。