胃癌粘膜下層浸潤の網羅的遺伝子発現解析を用いた検討

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K15959
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永尾 清香 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (30908299)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 胃癌 / 粘膜下層浸潤 / DEFA5 / STAT3

研究実績の概要

本研究は、早期胃癌が浸潤能を獲得し悪性化する初期段階の分子メカニズムを解明することを目的としていた。病理評価で500μm以上の粘膜下層浸潤を持つ症例と粘膜内癌の症例を用いて、マイクロアレイ解析を行った。その結果、粘膜下層浸潤を伴う早期胃癌では、通常小腸で発現する遺伝子群が顕著に低下していることがわかった。その中でも、抗菌ペプチドであるDEFA5とDEFA6の発現低下が最も顕著であった。
DEFA5は小腸の上皮細胞であるパネート細胞で産生され、腸内細菌叢の恒常性維持に重要な役割を果たすことが知られている。そこで100例の早期胃癌検体を用いてDEFA5の免疫組織染色を行ったところ、粘膜下層浸潤を伴う早期胃癌ではDEFA5タンパクの発現が顕著に低下していることを確認した。
一方、遺伝子セット解析(GSEA)により、粘膜下層浸潤を伴う早期胃癌ではJAK-STAT経路の活性化が示唆された。実際に、JAK-STAT経路の下流転写因子pSTAT3のタンパク発現が粘膜下浸潤を伴う早期胃癌で亢進していた。さらに注目すべきことに、pSTAT3の発現亢進はDEFA5の発現低下と逆相関しており、DEFA5陰性部位でpSTAT3が高発現していた。
以上の結果から、DEFA5の発現低下とSTAT3活性化が早期胃癌の粘膜下浸潤に深く関与している可能性が示唆された。DEFA5低下による腸内環境の変化が、STAT3活性化を介して癌の浸潤を促進している可能性が考えられる。本研究結果は、早期胃癌の進行機構解明に貢献すると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced DEFA5 Expression and STAT3 Activation Underlie the Submucosal Invasion of Early Gastric Cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagao Sayaka, Takahashi Yu, Denda Tamami, Tanaka Yukihisa, Miura Yuko, Mizutani Hiroya, Ohki Daisuke, Sakaguchi Yoshiki, Yakabi Seiichi, Tsuji Yosuke, Niimi Keiko, Kakushima Naomi, Yamamichi Nobutake, Ota Yasunori, Koike Kazuhiko, Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 ページ: 480～493
  • DOI: 10.1159/000531790
  • 査読あり / オープンアクセス