構造異常α-defensinの分解阻害機構に着目したクローン病発症機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16009
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 清水 由宇 北海道大学, 先端生命科学研究院, 博士研究員 (40938057)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: α-defensin / クローン病 / 腸内細菌叢 / プロテアーゼインヒビター / Protein misfolding

研究実績の概要

クローン病 (CD)は難治性の炎症性腸疾患の一つであり、腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis)がその病態形成に関与する。これまでに小腸Paneth細胞から高次構造異常をきたした抗菌ペプチドα-defensin (還元型α-defensin)が分泌されることでCDにおけるdysbiosisを誘導することが知られているが、還元型α-defensinは本来腸管内腔のプロテアーゼにより容易に分解されることから、CDでは還元型α-defensinの分解を阻害する何らかの機構がはたらくと考えられる。
本研究は、CD患者の腸管内腔において増加することが知られているプロテアーゼインヒビターα1-antitrypsin (A1A)が還元型α-defensinの分解阻害を介してCDの病態形成に及ぼす影響を解明することを目的とした。
クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcにおいて、回腸炎病態の進行に伴い便中のA1A濃度は有意に増加した。また、SAMP1/YitFc各個体の便中A1A濃度は病態の重篤度、還元型α-defensin分泌量、およびdysbiosisの指標であるα多様性の低下と正の相関を示した。さらに、in vitroにおいて、A1Aは腸管内腔におけるプロテアーゼの一種であるtrypsinによる還元型α-defensinの分解を有意に阻害した。
以上より、腸管内腔におけるA1Aの増加が還元型α-defensinの分解を阻害することでdysbiosisを介したCDの病態形成に関与することを示唆し、高次構造異常α-defensinの分解阻害機構の破綻によるCDの新規病態形成メカニズムの可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased Paneth cell α-defensins promote fibrosis in a choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet-induced mouse model of nonalcoholic steatohepatitis via disrupting intestinal microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Shunta Nakamura, Kiminori Nakamura, Yuki Yokoi, Yu Shimizu, Shuya Ohira, Mizu Hagiwara, Zihao Song, Li Gan, Tomoyasu Aizawa, Daigo Hashimoto, Takanori Teshima, Andre J. Ouellette, Tokiyoshi Ayabe
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13(1) ページ: 3953
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30997-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Shorter sleep time relates to lower human defensin 5 secretion and compositional disturbance of the intestinal microbiota accompanied by decreased short-chain fatty acid production (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Shimizu, Ryodai Yamamura, Yuki Yokoi, Tokiyoshi Ayabe, Shigekazu Ukawa, Koshi Nakamura, Emiko Okada, Akihiro Imae, Takafumi Nakagawa, Akiko Tamakoshi, Kiminori Nakamura
  • 雑誌名: Gut Microbes 巻: 15(1) ページ: 2190306
  • DOI: 10.1080/19490976.2023.2190306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota. (2022)
  • 著者名/発表者名: Xuanzhong Chen, Daigo Hashimoto, Ko Ebata, Shuichiro Takahashi, Yu Shimizu, Ryuga Shinozaki, Yuta Hasegawa, Ryo Kikuchi, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Eiko Hayase, Takahide Ara, Hiroyuki Ohigashi, Yoichiro Iwakura, Kiminori Nakamura, Tokiyoshi Ayabe, Takanori Teshima
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 119(48) ページ: e2211230119
  • DOI: 10.1073/pnas.2211230119
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢者におけるPaneth細胞α-defensin分泌量の低さは加齢に伴う腸内細菌叢の遷移に関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水由宇, 中村公則, 菊池摩仁, 鵜川重和, 中村幸志, 岡田恵美子, 今江章宏, 中川貴史, 山村凌大, 玉腰暁子, 綾部時芳
  • 学会等名: 第26回腸内細菌学会学術集会