| 研究課題/領域番号 |
22K16064
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
常盤 洋之 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療員 (30834197)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| キーワード | 肺動脈性肺高血圧症 / エストロゲン / non-genomic pathway |
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| 研究実績の概要 |
我々は肺動脈性肺高血圧症（PAH）におけるエストロゲンのnon-genomic pathwayの機能を同定するため、ERαの non-genomic pathwayの機能を全身で障害した遺伝子改変マウス(KRRKI/KIマウス)を用い、PAHにおけるエストロゲンの作用を評価した。VEGFR阻害薬（SU5416）と低酸素により誘導したPAHに対して、野生型雌マウスにおいてはエストロゲンにより肺動脈の中膜肥厚抑制と右室収縮期圧の低下が認められたが、KRRKI/KIマウスではこれらの作用が消失した。このことからエストロゲンのPAH抑制効果について、ERα non-genomic pathwayが重要な役割を担うことが示唆された。さらにこの血管保護作用について詳細な機序を検証するため、我々は細胞種特異的にERα のnon-genomic pathwayが障害された別の遺伝子改変マウスを作成した。エストロゲンの血管保護作用として、血管生理機能の重要な制御因子である一酸化窒素（NO）の産生亢進や機械的障害に対する血管への炎症細胞集簇抑制と新生内膜過形成の抑制があるが、我々は上記マウスを用いてこれらの作用の発現に血管内皮細胞におけるERα non-genomic pathwayが必要であることを明らかにし、論文として報告した。(JACC Basic Transl Sci. 2022 8(1): 55-67.) 現在は同マウスや細胞種特異的なERα knockout マウスを用い、PAHにおいてERα non-genomic pathwayが特に重要な役割を果たす細胞種を特定するとともに、KRRKI/KIマウスから単離培養した肺動脈平滑筋細胞や肺動脈内皮細胞を用いて、ERα non-genomic pathwayがそれらの細胞種に及ぼす影響とその作用機序について解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、本研究に必要な遺伝子改変マウス（細胞種特異的ERα non-genomic pathway障害マウス）を作成し、その心血管系における表現型についての解析を学術雑誌に報告することができた。またマウスからの肺動脈平滑筋細胞、肺動脈内皮細胞の単離培養について、高純度かつ良好な増殖を示す培養環境を得るために一定の条件検討を要したが、安定した実験系の構築が整いつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
PAHにおけるエストロゲンのnon-genomic pathwayを介した肺動脈中膜肥厚抑制作用について、単離培養細胞を用いた実験系を通じてその詳細な病態解明を進める。またnon-genomic pathwayの選択的刺激によりPAHの発症予防や既に誘導されたPAHの治療が可能であるかについても評価を行い、新規治療法としての有用性を検証する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本助成金が交付される以前より所持していた試薬や物品等の利用が可能であったため、本年度の物品費を大きく削減できた。次年度は、一般的試薬や物品費、マウス飼育に関わる経費に加え、細胞内シグナルについて網羅的解析を行う予定でありその費用を計上している。
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