2023 年度研究成果報告書

膜トポロジー変化に着目した核膜病の分子機序解明と心臓・筋疾患の治療標的分子探索

研究課題

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研究課題/領域番号	22K16103
研究種目	若手研究
配分区分	基金
審査区分	小区分53020:循環器内科学関連
研究機関	大阪大学
研究代表者	四宮春輝大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 助教 (10908213)
研究期間 (年度)	2022-04-01 – 2024-03-31
キーワード	核膜病 / 不整脈原性心筋症 / 膜トポロジー
研究成果の概要	本研究では、遺伝性心筋症家系から同定されたTMEM43 S358L変異を基に、患者と同一の変異を持つTMEM43-S358Lノックインラット（以下、KIラット）と患者由来のヒトiPS心筋細胞を用いて、TMEM43変異蛋白の生化学的特性及び病態機序の解明を行った。KIラット及び患者細胞においては、特に小胞体ストレスを課した際にTMEM43蛋白の糖鎖修飾の付加や小胞体膜から核膜への局在変化が観察され、これらが心筋症の発症に関与している可能性が示唆された。また、KIラットの心臓組織の遺伝子発現解析から、TMEM43変異が不整脈を引き起こす原因の一端を明らかにした。
自由記述の分野	循環器内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究では、遺伝性心筋症を引き起こすTMEM43変異蛋白の特異的な生化学的変化及びこれが心筋症の発症機序にどのように関与しているかを明らかにした。特に、小胞体ストレス下での変異蛋白の糖鎖修飾付加と細胞内局在変化が心筋症発症に重要であることを明らかにした。これらの結果は、他の遺伝的心疾患における病態機序の解明にも応用可能な可能性があり、広範な心血管疾患の病態解明研究に影響を与えることが期待される。さらに、これらの知見は、心筋症の早期診断や新たな治療標的の開発に貢献し、遺伝的要因に基づく心疾患の理解を深め、将来的には個別化医療の実現に寄与することにもつながる。