低カリウム血症における自然免疫経路の役割

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16225
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 炎症 / 低カリウム血症 / 慢性腎臓病

研究実績の概要

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。低K血症性腎症は、組織学的に尿細管間質の細胞死・炎症・線維化や嚢胞形成を特徴とするが、その発症機序は不明である。
インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導することから、低K血症におけるインフラマソームの関与を考えた。本研究では、K欠乏食を用いて低K血症動物モデルを作製し、その解析を行った。K欠乏食により、すみやかに腎組織のK低下が認められた。次に、野生型とインフラマソーム関連分子（NLRP3、ASC、Caspase-1/-11）の各ノックアウトマウスを用いて比較した。野生型では腎障害と炎症が認められた一方、NLRP3欠損、ASC欠損マウスでは腎障害と炎症が著減したが、Caspase-1/-11欠損では軽減しなかった。この炎症細胞浸潤は、免疫担当細胞のNLRP3・ASCに依存しないことが判明した。レポーターマウスの実験では、インフラマソームの形成が認められず、インフラマソームに依存しないNLRP3・ASCの働きが考えられた。マウスとヒトの初代細胞を用いた細胞実験において、低K培地によって炎症経路が活性化し、低K環境自体が炎症を惹起することがわかった。またこの炎症は、NLRP3・ASC依存的であることも判明した。さらに低K環境に関与する分子機序を解明し、ヒト低K血症性腎症の解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Caspase-11 deficiency attenuates neutrophil recruitment into the atherosclerotic lesion in apolipoprotein E-deficient mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Tadayoshi、Komada Takanori、Baatarjav Chintogtokh、Aizawa Emi、Mizushina Yoshiko、Fujimura Kenta、Gunji Yoshitaka、Komori Satoko、Aizawa Hidetoshi、Jing Tao Cantona Billton、Matsumura Takayoshi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 686 ページ: 149158～149158
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149158
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 inflammasome-driven IL-1β and IL-18 contribute to lipopolysaccharide-induced septic cardiomyopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Kenta、Karasawa Tadayoshi、Komada Takanori、Yamada Naoya、Mizushina Yoshiko、Baatarjav Chintogtokh、Matsumura Takayoshi、Otsu Kinya、Takeda Norihiko、Mizukami Hiroaki、Kario Kazuomi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 180 ページ: 58～68
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2023.05.003
  • 査読あり
• [学会発表] AKI・CKDにおけるインフラマソームとパイロトーシス (2023)
  • 著者名/発表者名: 駒田敬則
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演