研究課題
IgA腎症は粘膜免疫応答異常が想定されており、自然免疫系の中心をなすToll like receptors (TLRs)の関与が明らかとなったが、IgA腎症の進行の鍵となる糖鎖異常IgA1(Gd-IgA1)の産生機序は未だに不明である。欧州を中心に、腸管とIgA腎症の関連が報告されており、IgA腎症の病態にはTLRsを介した腸管粘膜免疫応答異常が想定される。そこで本研究では、IgA腎症発症マウスを用いて腸管粘膜免疫応答における腎炎惹起性IgA産生機序の解明を目的とする。まず初めに末梢血、鼻咽腔関連リンパ組織(NALT)、腸管関連リンパ組織(GALT)におけるIgA、糖鎖異常IgA、免疫複合体の産生について検証した。IgA に関しては、末梢血、NALT、MLNのいずれにおいても腎炎発症・非発症ddY マウスで差はなかった。しかし、糖鎖異常IgA、IgA-IgG免疫複合体に関しては、IgA 腎症発症ddYマウスの方が、非発症ddY マウスに比較して、血清、NALT において有意に高値であった一方、GALTにおいては両群に差がなかった。続いて、NALT、GALTに対してCPG-ODN 刺激を行い、培養したところ、いずれの組織もIgA の産生増加を認めた。しかし、糖鎖異常IgA、IgA-IgG免疫複合体に関しては、NALT において有意に産生増加をした一方で、GALTにおいては産生増加を認めなかった。IgA 腎症の発症には外来抗原を介するNALT を中心とした粘膜免疫応答異常が必須であると確認され、GALT 由来のIgA は血清やNALT で産生されるIgA とは糖鎖修飾パターンが異なり、IgA-IgA免疫複合体を形成しないと考えられた。
3: やや遅れている
上記の通り、GALT、NALTのIgAや糖鎖異常IgAの産生部位については検証が可能であったが、便の細菌叢についてはまだ検証ができていない。今後、a proliferation-inducing ligand (APRIL)やB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)などのサイトカインの中和抗体を用いてさらなる検証を行う予定である。
a proliferation-inducing ligand (APRIL)に関しては、IgA腎症との関連が示唆されているが、B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)に関しては否定的な報告もある。今後、IgA腎症発症マウスモデルを使用して、APRILとBAFFに対する中和抗体、腸管選択的ステロイドを用いて、検証を行う。また、マウスの便も検証も行い、ヒトへの応用も行う予定である。
前年度は、以前購入した試薬を使用することで実験が可能であった。今年はさらに抗体等の購入や実験費がかかるため、必要経費として計上する。
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Kidney international
巻: 104 ページ: 943, 955
10.1016/j.kint.2023.08.013
