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Ichthyosis with confetti (IWC)は、先天性魚鱗癬の一種であるものの、加齢と共に部分的に遺伝子変異が修復されスポット状に自然治癒していく疾患である。現在、このような遺伝性疾患の治療法開発に向けて、非常に珍しい自然治癒機構の理解や、極めて難治性である魚鱗癬の発症機序の解明が求められている。本研究では、IWCの原因となるケラチン10遺伝子のフレームシフト変異に着目し、その変異フレームシフトペプチドが細胞内で示す異常挙動とその分子基盤を解明することを目的とした。その結果、IWCの原因となる変異フレームシフトペプチドは、①局在変化、②物性変化、③相互作用分子変化を介して、タンパク質凝集と翻訳開始阻害を引き起こすことを明らかにしている。IWCは、同一のケラチン10遺伝子のナンセンス変異やミスセンス変異により発症する表皮融解性魚鱗癬と比較して、表皮の脆弱性に関わる臨床所見が極めて弱く、本研究成果を踏まえるとフレームシフトペプチドの相分離が、異常ケラチンの産生を回避するために単独凝集を促進し、かつその変異分子の合成量を抑えている可能性が考えられる。相分離は、タンパク質や核酸を一過的に区画化することによる反応の場として広く受け入れられていることから、変異型フレームシフトペプチドの機能獲得が、表皮の脆弱化から生体を保護し、かつ遺伝子変異を自然治癒するための生命現象を惹起する可能性について今後詳細を検証する。
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