全身性強皮症における組織中B細胞と組織微小環境の検討

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16259
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 久住 藍 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80907759)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 全身性強皮症 / 自己免疫疾患 / B細胞

研究実績の概要

全身性強皮症(systemic sclerosis; SSc)は皮膚と内臓諸臓器に線維化をきたす予後不良な自己免疫疾患である。近年、SScの病態形成にB細胞が重要であることが見出され、抗ヒトCD20ヒト・マウスキメラ抗体であるリツキシマブによるB細胞除去療法が新規治療として注目されている。しかし、リツキシマブにより末梢血中のB細胞がほぼ完全に除去されるのにも関わらず治療効果に乏しいSSc患者もしばしば見られ、組織中のB細胞がリツキシマブに除去抵抗性である可能性が示唆された。しかし、SScの組織中B細胞について検討した研究はなく、除去抵抗性の組織中B細胞の病原性や、抵抗性の機序、治療ターゲットとしての可能性は不明である。
本研究では、自己抗原反応性B細胞をもつ独自のモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞を解析している。また、SScの組織微小環境が組織中B細胞の除去抵抗性に関与する可能性について、B細胞の生存と局在に重要なCXCL12-CXCR4軸について検討中である。さらに、CXCL12-CXCR4軸を阻害することで組織中B細胞の除去率を向上させた、より有効なB細胞除去療法が実現できないか、臨床応用の可能性を模索している。
これまでの検討により、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞の病原性および組織中B細胞におけるCXCL12-CXCR4軸の重要性が明らかになってきており、組織中B細胞をより効率良く除去する具体的なアプローチのひとつとして、CXCL12-CXCR4軸のシグナルを阻害する薬剤を抗CD20抗体と併用する新たなSScの治療法について検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、topo I誘導SScモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞に関して、その病原性、CXCL12-CXCR4軸の関与、および、治療ターゲットとしての可能性を明らかにすることを目的とする。今年度の進捗を以下に記載した。
1) 抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞の病原性の解析
野生型マウスにtopo I抗原を免疫し、topo I誘導SScモデルを作成し、抗CD20抗体を腹腔内投与し、皮膚・肺の線維化に対する効果を病理組織学的に評価した。
2) 組織中B細胞におけるCXCL12-CXCR4軸の解析
topo I誘導SScモデルに抗CD20抗体とCXCR4のアンタゴニストAMD3100を投与し、抗線維化効果を調べ、抗CD20抗体単独投与の場合と比べた。

今後の研究の推進方策

引き続き、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞の病原性の解析と組織中B細胞におけるCXCL12-CXCR4軸の解析を進め、topo I誘導SScモデルマウスを用いて、抗CD20抗体による除去に抵抗性の組織中B細胞に関して、その病原性、CXCL12-CXCR4軸の関与、および、治療ターゲットとしての可能性を明らかにしていく予定である。
本研究は、SScに対するB細胞除去療法を考える上で組織中B細胞の除去が重要であることを見出し、CXCL12-CXCR4軸が組織中B細胞の除去抵抗性に関与することを明らかにしうる。さらに、組織中B細胞をより効率良く除去する具体的なアプローチのひとつとして、CXCL12-CXCR4軸のシグナルを阻害するAMD3100を抗CD20抗体と併用する、新たなSScの治療法を提示できる可能性がある。

次年度使用額が生じた理由

研究課題について次年度に実験が必要になったため、次年度使用額が生じた。
次年度使用額は、物品の購入等に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Autoantibodies to nuclear valosin-containing protein-like protein: systemic sclerosis-specific antibodies revealed by in vitro human proteome. (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuda KM, Kotani H, Yamaguchi K, Ono C, Ogawa K, Miya A, Sato A, Uchino R, Murakami Y, Matsunaka H, Kono M, Norimatsu Y, Hisamoto T, Kawanabe R, Kuzumi A, Fukasawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Okamura T, Shoda H, Fujio K, Matsushita T, Goshima N, Sato S, Yoshizaki A.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: - ページ: keae063
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keae063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cannabinoids for the treatment of autoimmune and inflammatory skin diseases: A systematic review. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yamashita T, Fukawsawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 33 ページ: e15064
  • DOI: 10.1111/exd.15064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reliability, validity, and sensitivity of Japanese version of the UCLA Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract Instrument: application to efficacy assessment of intravenous immunoglobulin administration. (2024)
  • 著者名/発表者名: 33.Matsuda KM, Sugimoto E, Ako Y, Kitamura M, Miyahara M, Kotani H, Norimatsu Y, Hisamoto T, Kuzumi A, Fukasawa T, Sato S, Yoshizaki A.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.17202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual Blockade of Interleukin-17A and Interleukin-17F as a Therapeutic Strategy for Liver Fibrosis: Investigating the Potential Effect and Mechanism of Brodalumab. (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsuda KM, Kotani H, Hisamoto T, Kuzumi A, Fukasawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 178 ページ: 156587
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2024.156587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive autoantibody profiling in systemic autoimmunity by a highly-sensitive multiplex protein array. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Norimatsu Y, Matsuda KM, Ono C, Okumura T, Kogo E, Goshima N, Fukasawa T, Fushida N, Horii M, Yamashita T, Yoshizaki-Ogawa A, Yamaguchi K, Matsushita T, Sato S, Yoshizaki A.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 14 ページ: 1255540
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1255540
  • 査読あり
• [学会発表] Highly sensitive multiplex protein array reveals diverse autoantibody landscape in systemic sclerosis and polymyositis/dermatomyositis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ai Kuzumi, Yuta Norimatsu, Ayumi Yoshizaki, Shinichi Sato
  • 学会等名: 2024 31th KSID Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Long-term efficacy of rituximab in patients with systemic sclerosis: follow-up of the DESIRES trial with a focus on serum immunoglobulin levels (2023)
  • 著者名/発表者名: Ai Kuzumi, Satoshi Ebata, Takemichi Fukasawa, Shinichi Sato, Ayumi Yoshizaki
  • 学会等名: ICCLE2023
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of previous rituximab administration on immune response after SARS-CoV-2 vaccination in Japanese patients with systemic sclerosis (SSc) (2023)
  • 著者名/発表者名: Ruriko Kawanabe, Ayumi Yoshizaki, Kazuki M. Matsuda, Hirohito Kotani, Teruyoshi Hisamoto, Yuta Norimatsu, Ai Kuzumi, Takemichi Fukasawa, Satoshi Ebata, Asako Yoshizaki-Ogawa, Shinichi Sato
  • 学会等名: ICCLE2023
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性強皮症に対するリツキシマブの長期投与における有効性と血清免疫グロブリンの臨床的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久住藍、江畑慧、深澤毅倫、佐藤伸一、吉崎歩
  • 学会等名: 第122回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 炎症性筋疾患における自己抗体～新たな網羅的自己抗体検出法A-Cubeについて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 久住藍、吉崎歩
  • 学会等名: 第35回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演