ABL-IRE1α経路に着目した多発性骨髄腫のUPR制御機構解明と新規治療薬開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16308
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 小胞体ストレス / UPR / IRE1α / ABL

研究実績の概要

難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫は, 過剰に産生されるM蛋白により, 腫瘍細胞では小胞体ストレス応答(UPR)が恒常的に活性化している. URPは細胞の生存・恒常性維持に重要であるが, 過剰な小胞体ストレス下ではUPRは細胞死を誘導することが知られている. UPRにおいて, 中心的役割を担うIRE1αの活性化にABLが関与しており, 申請者はABL-IRE1α経路に着目した. 本研究課題の目的は, ABLがIRE1α経路, UPRに及ぼす影響を明らかにし, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討することである.
ABL-IRE1α経路の意義を明らかにするため, ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞に対する, ABL阻害剤の生物学的効果を検討した. 本研究課題では, ABLの構造変化を誘導するアロステリックABL阻害剤であるGNF-2とasciminibを主に使用し, それぞれヒト骨髄腫細胞株, 患者由来骨髄腫細胞に対してIRE1αを通じたUPR活性化と細胞死を明らかにした. また, 免疫細胞化学染色によりasciminibは細胞質に存在するc-Ablを小胞体へと局在変化させることを明らかにし, RNAシーケンスによりasciminibが誘導するUPRはIRE1α経路だけでなく広範な経路を含むことが明らかになった. さらにasciminibはアポトーシス誘導因子であるCHOPの発現を誘導することを示し, IRE1α阻害剤を併用するとCHOPの誘導が増強され, 抗骨髄腫効果が増強されることが明らかになった. 本研究課題の結果より, アロステリックABL阻害剤であるGNF-2やasciminibが, UPRの過剰な活性化という観点から多発性骨髄腫の新規治療薬になり得る可能性を示している.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞を用いたABL阻害剤の生物学的効果の検討が予定通り進んでおり, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路についての新知見が得られている.

今後の研究の推進方策

ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞を用いたABL阻害剤の生物学的効果の評価を継続し, xenograft mouse model等を用いたin vivoでの実験系も組み合わせ, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討する.

次年度使用額が生じた理由

試薬、培養液などの消耗品が充足しており、消耗品の購入額が当初の予定額ほど必要でなかったため、次年度使用額が生じた。今年度は消耗品や各種試薬の購入、国内外出張のための旅費、成果発表に関連する諸経費、研究室の維持管理、事務経費などで使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Allosteric Inhibition of c-Abl to Induce Unfolded Protein Response and Cell Death in Multiple Myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako H, Yamashita Y, Morita S, Iwabuchi S, Hashimoto S, Matsuoka TA, Sonoki T, Tamura S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23(24) ページ: 16162
  • DOI: 10.3390/ijms232416162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako H, Yamashita Y, Tanaka K, Mishima H, Iwamoto R, Kinoshita A, Murata SI, Ohshima K, Yoshiura KI, Sonoki T, Tamura S.
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 58(12) ページ: 1830
  • DOI: 10.3390/medicina58121830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sudden Cardiac Death in a Patient with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Murata S, Morimoto M, Mushino T, Tanaka K, Yamashita Y, Hosoi H, Nishikawa A, Tamura S, Hatakeyama K, Matsumoto M, Sonoki T.
  • 雑誌名: Hematol Rep. 巻: 14(2) ページ: 203-209
  • DOI: 10.3390/hematolrep14020027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ABL inhibitor GNF-2 exerts anti-myeloma effects by controlling IRE1α/XBP1 axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yamashita, Hideki Kosako, Shuhei Morita, Takashi Sonoki, Shinobu Tamura.
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Allosteric ABL inhibitors induce apoptosis in myeloma cells through ABL-mediated IRE1α signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kosako, Yusuke Yamashita, Shuhei Morita, Takashi Sonoki, Shinobu Tamura.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会