ABL-IRE1α経路に着目した多発性骨髄腫のUPR制御機構解明と新規治療薬開発

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16308
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 小胞体ストレス / UPR / IRE1α / ABL

研究実績の概要

難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫は, 過剰に産生されるM蛋白により, 腫瘍細胞では小胞体ストレス応答(UPR)が恒常的に活性化している. URPは細胞の生存・恒常性維持に重要であるが, 過剰な小胞体ストレス下では細胞死を誘導することが知られている. UPRにおいて, 中心的役割を担うIRE1αの活性化にABLが関与しており, 申請者はABL-IRE1α経路に着目した. 本研究課題では, ABLがIRE1α経路, UPRに及ぼす影響を明らかにし, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討している. 本研究課題では, ABL阻害剤は, ABLの構造変化を誘導するアロステリックABL阻害剤であるGNF-2とasciminibを主に使用して解析を進めており, いくつかの結果を得ることができた. 1)ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞株は, ABL阻害剤によってIRE1α経路が活性化し, 細胞死が誘導されることを明らかにした. 2) ABL阻害剤であるasciminibは, 細胞質に存在するABLを小胞体へと局在変化させることを明らかにした. 3) RNAシーケンス, qPCR法によりasciminibはIRE1α経路だけでなく, UPRにおける広範な経路を活性化させることを明らかにした. 4) asciminibはアポトーシス誘導因子であるCHOPの発現を誘導することを示し, IRE1α阻害剤を併用するとCHOPの誘導が増強され, 抗骨髄腫効果が増強されることを明らかにした.
本研究課題の結果より, アロステリックABL阻害剤であるGNF-2やasciminibがABL-IRE1α経路を標的として, UPRの過剰な活性化・UPR制御機構の変容という観点から, 多発性骨髄腫の新規治療薬になり得る可能性が示唆される.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

In vitroでのABL阻害剤の生物学的効果の検討が予定通り進んでおり, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路についての新知見が得られている.

今後の研究の推進方策

ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞を用いたABL阻害剤の生物学的効果の評価をさらに検討し, in vivoでの実験系も組み合わせ, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討する.

次年度使用額が生じた理由

次年度への繰り越しは少額であり、今年度は消耗品や各種試薬の購入、国内外出張のための旅費、成果発表に関連する諸経費、研究室の維持管理、事務経費などで使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] IGLL5 controlled by super-enhancer affects cell survival and MYC expression in mature B-cell lymphoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H, Tabata S, Kosako H, Hori Y, Okamura T, Yamashita Y, Fujimoto K, Kajioka D, Suzuki K, Osato M, Yamada G, Sonoki T.
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 21 ページ: 100451
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2024.100451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Diagnostic Prediction of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome and Rickettsiosis in the Co-Endemic Wakayama Prefecture, Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Teramoto K, Tamura S, Yoshida K, Inada Y, Yamashita Y, Morimoto M, Mushino T, Koreeda D, Miyamoto K, Komiya N, Nakano Y, Takagaki Y, Koizumi Y.
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 59(11) ページ: 2024
  • DOI: 10.3390/medicina59112024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma after Treatment of Classic Hodgkin Lymphoma: A Case Report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Miyoshi H, Yamashita Y, Iwamoto R, Yokoya Y, Tochino Y, Arakawa F, Tamura S, Murata SI, Sonoki T, Ohshima K.
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 15(4) ページ: 662-669
  • DOI: 10.3390/hematolrep15040067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Administration of combined venetoclax and azacitidine in a patient with acute myeloid leukemia and multiple comorbidities undergoing dialysis: A case report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akagi Y, Yamashita Y, Kosako H, Furuya Y, Hosoi H, Mushino T, Murata S, Nishikawa A, Tamura S, Nakao T, Sonoki T.
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4(3) ページ: 841-843
  • DOI: 10.1002/jha2.732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guillain-Barre syndrome associated with Epstein-Barr virus and cytomegalovirus reactivation during treatment for chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H, Tane M, Kosako H, Sakaki A, Wada Y, Nakayama Y, Hiroi T, Hori Y, Yamashita Y, Mushino T, Murata S, Nishikawa A, Miyamoto K, Ito H, Sonoki T.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 64(10) ページ: 1280-1285
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Asciminib Induces Anti-Myeloma Effects Through Terminal Unfolded Protein Response (2023)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kosako, Yusuke Yamashita, Shuhei Morita, Sadahiro Iwabuchi, Shinobu Tamura, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki.
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant mice carrying a novel hypomorphic mutation of the DNA ligase IV gene show Th1-skewing intestinal inflammations with severe adaptive immunodeficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yamashita, Takashi Kato, Hideki Kosako, Sadahiro Iwabuchi, Izumi Sasaki, Nobuo Kanazawa, Hiroaki Hemmi, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki, Shinobu Tamura, Tsuneyasu Kaisho.
  • 学会等名: The 12th annual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID)
  • 国際学会
• [学会発表] A novel Lig4 hypomorphic mutation in mice can lead to intestinal inflammation evoked by skewing Th1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yamashita, Hideki Kosako, Takashi Kato, Shotaro Tabata, Sadahiro Iwabuchi, Ken Tanaka, Kazutaka Nakashima, Izumi Sasaki, Kouichi Ohshima, Shinichi Hashimoto, Takashi Sonoki, Tsuneyasu Kaisho, Shinobu Tamura.
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba.
  • 国際学会