研究課題
本研究は、慢性移植片対宿主病 (chronic GVHD)が起こると、なぜ移植片対白血病 (GVL)効果が起きやすいかの問いに対して、共通の標的抗原を明らかにすることを目標としている。私たちは初めに、HLA class IIがchronic GVHDの標的臓器と白血病細胞上に高発現することを明らかにした。次に、女性ドナーから男性レシピエントの移植においては、Y染色体にコードされたH-Yタンパクが、ペプチドに分解されることなく、全長のままHLA class IIと複合体を形成し、chronic GVHDの皮膚血管内皮細胞と多くの男性白血病患者の癌細胞上に発現することを明らかにした。移植後にこの複合体に対する同種抗体を血液中に有するレシピエントは、その後のchronic GVHDの発症率が有意に高値であった。HLA class IIは本来T細胞が反応する抗原であるが、細胞株にこのH-Yタンパク/HLA class II複合体を発現させ、移植患者由来の同種抗体を添加すると、補体依存性に細胞死が誘導され、同種抗体がこの複合体を介して、補体依存性細胞障害作用を発揮することが考えられた。これまでHLA class IIアレルとcGVHDの発症率との関係は明らかでなかったが、日本造血・免疫細胞療法学会の移植データベースを解析すると、H-Yタンパクと複合体を形成しやすい(もしくは、しにくい)HLA class IIアレルを有した男性レシピエントほど、女性ドナーからの骨髄を移植するとcGVHDが発症しやすく（もしくはしにくい）、多変量解析でも有意な差が見られた。急性骨髄性白血病患者に関しても、ドナー・レシピエントの性別に限らず、特定のHLAアレルが、移植後の寛解維持に有意に関与していることが判明した。以上よりHLA class IIと同種抗原の複合体は慢性GVHDとGVL効果における重要な標的であると考えられた。
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