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2023 年度 実施状況報告書

自律性ステロイド過剰産生細胞に特異的な細胞内コレステロール代謝表現型の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K16406
研究機関東北大学

研究代表者

山崎 有人  東北大学, 大学病院, 講師 (70833367)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワードアルドステロン / 副腎 / コレステロール / 免疫組織化学 / 病理 / コルチゾール / ステロイドホルモン / 遺伝子
研究実績の概要

今年度は原発性アルドステロン症(PA)、クッシング症候群(CS)症例を対象として、昨年度に引き続き、細胞形態像によるコレステロールの取り込み表現型の違いについて解析を行った。特に LDL-R 受容体の発現とその局在(細胞質or細胞膜)、及び、その制御因子として PCSK9 に注目し、これらの発現と細胞形態像との関連性について病理組織標本を用いて、定量的画像解析を実施した。

その結果、ほぼすべての副腎皮質ステロイド産生細胞でPCSK9とLDL-Rの細胞質での発現動態は有意な正の相関関係を示した。 特にPCSK9はAPM症例で他の皮質細胞に比して有意に高く発現し、LDL-Rの細胞質-細胞膜局在の比も同様にAPMで高かった。一方APAではAPMと比べてPCSK9は有意に低かった。 細胞形態ごとの発現動態を検討してみると compact cellにおけるLDL-Rの発現は細胞質、膜ともにclear cellsよりも多いが、細胞質に対しての膜発現の割合は少ない傾向が認められた。

以上より、副腎皮質でも肝細胞などと同様に PCSK9 が LDL 受容体の発現動態に密接に関与していること、更にはアルドステロン自律過剰産生するアルドステロン産生腺腫の腫瘍細胞では 正常球状層細胞を含むアルドステロン産生の非腫瘍性皮質細胞とコレステロールの取り込み経路が異なり、LDL-R を介した取り込みの割合が小さくなる可能性が示唆された。更に今回の検討から clear cells では LDL-R を介したコレステロールの取り込みが活性化していない可能性も示唆され、これらの所見の臨床的意義の検索が今後期待される結果となった。本研究成果については今年度、国内学会にて報告しており、今後、症例数を増やし、論文化予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度の時点で PA, CS 症例における免疫組織化学的解析、及び、質量解析について、約40症例を終了しており、研究計画としては順調に進行している。本年度はコレステロール取り込みに関与する新たな制御因子の探索を行っており、今回 PCSK9 に注目しており、現在、PA 組織についてはほぼ終了しており、今後 CS 組織についても検討を加える予定である。また、これらの因子と細胞形態像との相関性についても着目し、現状では有意な相関性を得られており、概ね順調に進行しているものと考える。今後症例数の蓄積を行う予定である。

今後の研究の推進方策

今年度実施した PA 症例における PCSK9 の発現と LDL-R の局在(細胞質-細胞膜)との相関性を検討し、現時点では腫瘍細胞特異的な表現型、細胞形態像との相関性について PA 組織では有意な所見が得られており、今後 CS 症例においても同様の解析を進行する予定である。これらに加え、今年度得られたデータと臨床情報等との関連性についても検討していく予定である。時間的余裕があれば、これらに加え、培養細胞実験による PCSK9 阻害剤のステロイドホルモン産生に与える影響等についても検討を加えたい。

次年度使用額が生じた理由

本年度は学会発表旅費、及び、免疫組織化学関連の消耗品の購入に研究費を使用したが、今年度は新規標的因子の検索が主であったため、症例数の蓄積は次年度に実施する予定である。また、遺伝子変異検索については未実施部分があるため、この分の費用については確保している。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] KIST(韓国)

    • 国名
      韓国
    • 外国機関名
      KIST
  • [国際共同研究] University of Michigan/University of Missisippi(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Michigan/University of Missisippi
  • [国際共同研究] University of Munchen(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      University of Munchen
  • [雑誌論文] Coexistence of Pheochromocytoma and Primary Aldosteronism due to Multiple Aldosterone-producing Micronodules in the Ipsilateral Adrenal Gland2023

    • 著者名/発表者名
      Ugi Satoshi、Yonishi Maya、Sato Daisuke、Nakaizumi Nobuhiko、Horikawa Osamu、Fujita Yukihiro、Inoue Kentaro、Wada Akinori、Kageyama Susumu、Kawauchi Akihiro、Hino Michiko、Noujima Mai、Yamazaki Yuto、Sasano Hironobu、Maegawa Hiroshi
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 62 ページ: 2685~2691

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.1012-22

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mucinous Amphicrine Carcinoma of the Pancreas: A Diagnostic Pitfall2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Hirofumi、Yamazaki Yuto、Miura Shin、Higuchi Satoshi、Fujishima Fumiyoshi
    • 雑誌名

      Endocrine Pathology

      巻: 34 ページ: 267~270

    • DOI

      10.1007/s12022-023-09766-0

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Morphometric analysis of nuclear shape irregularity as a novel predictor of programmed death-ligand 1 expression in lung squamous cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Saito-Koyama Ryoko、Tamai Keiichi、Yasuda Jun、Okamura Yasunobu、Yamazaki Yuto、Inoue Chihiro、Miki Yasuhiro、Abe Jiro、Oishi Hisashi、Sato Ikuro、Sasano Hironobu
    • 雑誌名

      Virchows Archiv

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s00428-023-03548-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Somatic SLC30A1 mutations altering zinc transporter ZnT1 cause aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism2023

    • 著者名/発表者名
      Rege Juilee, Bandulik Sascha, Nanba Kazutaka, Kosmann Carla, Blinder Amy R, Plain Allein, Vats Pankaj, Kumar-Sinha Chandan、Lerario Antonio M.、Else Tobias、Yamazaki Yuto、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu et al.
    • 雑誌名

      Nature Genetics

      巻: 55 ページ: 1623~1631

    • DOI

      10.1038/s41588-023-01498-5

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Accelerated telomere shortening in adrenal zona reticularis in patients with prolonged critical illness2023

    • 著者名/発表者名
      Nonaka Keisuke、Takubo Kaiyo、Aida Junko、Watai Yoriko、Komatsu Akiko、Gomi Fujiya、Shichi Yuuki、Yamazaki Yuto、Ishiwata Toshiyuki、Sasano Hironobu、Arai Tomio
    • 雑誌名

      Frontiers in Endocrinology

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fendo.2023.1244553

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intratumoral cortisol associated with aromatase in the endometrial cancer microenvironment2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuhiro、Iwabuchi Erina、Takagi Kiyoshi、Yamazaki Yuto、Shibuya Yusuke、Tokunaga Hideki、Shimada Muneaki、Suzuki Takashi、Ito Kiyoshi
    • 雑誌名

      Pathology - Research and Practice

      巻: 251 ページ: 154873~154873

    • DOI

      10.1016/j.prp.2023.154873

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identifying primary aldosteronism patients who require adrenal venous sampling: a multi-center study?2023

    • 著者名/発表者名
      Kitamoto Takumi、Id? Tsuyoshi、Tezuka Yuta、Wada Norio、Shibayama Yui、Tsurutani Yuya、Takiguchi Tomoko、Inoue Kosuke、Suematsu Sachiko、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Yamazaki Yuto、Saito Jun、Sasano Hironobu、Satoh Fumitoshi、Nishikawa Tetsuo
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-023-47967-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Challenges in the diagnosis of the enigmatic primary adrenal leiomyosarcoma: two case reports and review of the literature2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Sawako、Takahashi Naoya、Sugo Masafumi、Ishiwata Kazuki、Ishida Akiko、Watanabe Suzuka、Igarashi Katsushi、Ruike Yutaro、Naito Kumiko、Fujimoto Masanori、Koide Hisashi、Imamura Yusuke、Sakamoto Shinichi、Ichikawa Tomohiko、Kubota Yoshihiro、Wada Takeshi、Yamazaki Yuto、Sasano Hironobu et al
    • 雑誌名

      BMC Endocrine Disorders

      巻: 23 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s12902-023-01530-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ~コルチゾール過剰の分子基盤~ Genotype-phenotype correlation2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑有人 1)、手塚雄太 2,3)、尾股慧 2,3)、小野美澄 2,3)、 佐藤文俊 2,3)、Man-Ho Choi 4)、笹野公伸 1)、鈴木貴 1)
    • 学会等名
      第34回間脳・下垂体・副腎系研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] ~褐色細胞腫の病理組織診断Update(WHO第5版)~2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑有人1)、佐藤文俊2)、笹野公伸3)、鈴木貴1,3)
    • 学会等名
      第96回日本内分泌学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 【WHO内分泌腫瘍病理分類2022で診療はどう変わる?:副腎疾患】1)病理の視点から~WHO分類第5版に基づく副腎疾患の病理組織診断の現状~2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑有人1)、佐藤文俊2)、笹野公伸3)、鈴木貴1,3)
    • 学会等名
      第24回日本内分泌学会関東甲信越支部会
    • 招待講演
  • [学会発表] 原発性アルドステロン症の病理Update2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑有人1)、佐藤文俊2)、笹野公伸3)、鈴木貴1,3)
    • 学会等名
      第27回日本臨床内分泌病理学会
    • 招待講演
  • [図書] 非腫瘍性疾患病理アトラス 内分泌臓器2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑有人 (編集 亀山香織、中村保宏)
    • 総ページ数
      179
    • 出版者
      文光堂

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公開日: 2024-12-25  

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