脂質異常症ワクチンの適応拡大を目指した基盤研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16429
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 深水 大天 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (00908006)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ANGPTL3 / ペプチドワクチン / 脂質異常症 / 家族性高コレステロール血症

研究実績の概要

脂質異常症の関連疾患である心臓血管病やNAFLDが世界的に増加しているが、これらの治療選択は十分でない。このような中、申請者はANGPTL3を標的とした脂質異常症ワクチンが過食肥満モデルマウスの脂質プロファイルを改善するProof of conceptを得た(Cell Reports Medicine 2021)。本申請研究では、動物モデルを用いた検討により、脂質異常症関連疾患への効果と安全性の評価や、ワクチンデザインの最適化を行った。
ANGPTL3ワクチンのNASH/肝癌に対する効果と安全性の評価においては、MC4R欠損マウスにWestern diet負荷したモデルを用いて検討を行ったが、当研究室の飼育環境下では治療介入の有無に関わらず癌の発生は認められなかった。今後別の動物モデルを選定する必要がある。
ワクチンの実用化へ向けては、ワクチンのB細胞エピトープとT細胞エピトープともに最適化が進展した。現行のワクチンではB細胞エピトープ部位がヒトとマウスの共通配列を示す10アミノ酸から構成されるが、本アミノ酸配列に対し更に3アミノ酸短縮したエピトープでも同等の脂質異常症改善効果があることが示唆された。この結果により自己免疫疾患発症のリスクをさらに低下させることが期待される。さらに、糖尿病・脂質異常症モデルであるKK-Ay/TaJclの雌マウスや、家族性高コレステロール血症モデルであるApoE shlの雄マウスを用いた検討においても、B細胞エピトープを基本アミノ酸配列よりも短縮した配列や、人工的に合成された修飾アミノ酸を組み込んだ配列を含むワクチンにおいて、従来型ワクチンと同等の効果が認められた。T細胞エピトープについては、既に臨床応用されている別のキャリアに置き換えたワクチンを作製し実験動物に投与した結果、複数の候補キャリアで従来型ワクチンと同様の効果を確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Jun, Kashiwabara Kosuke, Torigoe Daisuke, Okadome Yusuke, Aizawa Kenichi, Uemura Kohei, Kurashima Ai, Matsunaga Eiji, Fukami Hirotaka, Horiguchi Haruki, Sato Michio, Sugizaki Taichi, Miyata Keishi, Kadomatsu Tsuyoshi, Mukoyama Masashi, Nagai Ryozo, Oike Yuichi, et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 43 ページ: 1549～1559
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 ページ: 168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The 88th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society, Symposium Session (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Fukami, Jun Morinaga, Hironori Nakagami, Masashi Mukoyama, Yuichi Oike
  • 学会等名: Development of Vaccine Therapeutics Targeting ANGPTL3 for Dyslipidemia and Atherosclerotic Disease.
  • 招待講演
• [学会発表] 健康長寿を阻害する動脈硬化関連疾患へのワクチン治療薬開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 深水 大天、森永 潤、中神 啓徳、森下 竜一、 向山 政志、 尾池 雄一
  • 学会等名: 第13回日本脳血管・認知症学会総会, シンポジウムセッション
  • 招待講演