抗炎症性サイトカインを用いた肝切除後新規免疫療法の開発

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16535
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 今岡 祐輝 広島大学, 医系科学研究科(医), 特任助教 (20939285)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• キーワード: 肝臓内免疫 / 炎症性サイトカイン / NK細胞

研究実績の概要

本研究の目的は「炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析する」ことである。肝臓内NK細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっている。我々は門脈圧亢進が肝臓内NK細胞活性低下していることを見出した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御が、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制しうる新規治療法となる可能性があり、臨床応用を展開するための研究基盤を確立することを将来の目的とする。

門脈圧亢進症マウスモデル、肝線維化マウスモデルおよびヒト検体を用いて、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を減弱させるメカニズムを解明し、肝内在性NK細胞へ与える悪影響を明らかにする。本実験では、ヒト検体を用いたIL-33のNK細胞への効果を検証し、肝臓NK細胞のTRAILの表出が減弱することが明らかとなった。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、将来的に門脈圧亢進症を併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者、肝癌肝移植を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫賦活化療法の開発を予定している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析することである。ヒト検体を用いたin-vitro実験においてもIL-33との共培養により肝臓NK細胞の抗腫瘍効果は減弱した。このことは、IL-33を抑制することで、肝臓内NK細胞の抗腫瘍効果が維持されるメカニズムの解明に繋がる可能性を示唆する結果であった。
以上より、概ね順調に研究は進展していると判断する。

今後の研究の推進方策

新たに四塩化炭素を用いた肝臓線維化マウスモデルを用いて、炎症性サイトカインIL-33が肝内在性NK細胞のフェノタイプ、機能に与える影響の解析を追加する。本研究により、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL 発現NK細胞を減弱させるメカニズムを明らかにし、肝内在性NK細胞へ与える悪影響を明らかにする。今後はIL-33の抑制機能を持つIL-37の効果やTRAIL陽性NK細胞内のシグナル解析を用いて解析し、より詳細にIL-33が持つ肝内在性NK細胞への影響を解明する。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進症が併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫維持療法の新規開発に繋がると考えている。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額が305,924円となった。理由としては、物品費が当初の予定より支出を抑えることができた事に起因する。次年度の物品費に加算して使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Abdominal Aortic Calcification on Recurrence Following Initial Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases. (2024)
  • 著者名/発表者名: Imaoka K, Ohira M, Shimomura M, Hattori M, Bekki T, Sato K, Imaoka Y, Akabane S, Nakano R, Yano T, Sakai H, Hirata F, Kuroda S, Tahara H, Ide K, Ishiyama K, Kobayashi T, Tanaka Y, Ohdan H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 44 ページ: 649～658
  • DOI: 10.21873/anticanres
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of a new liver immune status index among patients with hepatocellular carcinoma after initial hepatectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Chogahara Ichiya、Bekki Tomoaki、Imaoka Kouki、Sato Koki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Hirata Fumihiro、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Ishiyama Kohei、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 ページ: 987～996
  • DOI: 10.1002/ags3.12702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor maintains antitumor activity of liver resident natural killer cells after partial hepatectomy in C57BL/6J mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Koki、Ohira Masahiro、Imaoka Yuki、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 19821～19837
  • DOI: 10.1002/cam4.6554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arteriosclerosis Decreases Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Expression on Liver Natural Killer Cells in Living Donor Liver Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Imaoka Kouki、Ohira Masahiro、Bekki Tomoaki、Sato Koki、Imaoka Yuki、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Sakai Hiroshi、Tanimine Naoki、Shimizu Seiichi、Doskali Marlen、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 55 ページ: 906～912
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2023.03.066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgery-related disseminated intravascular coagulation predicts postoperative complications (2023)
  • 著者名/発表者名: Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Nakano Ryosuke、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 23 ページ: 86
  • DOI: 10.1186/s12893-023-01986-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Geriatric Nutritional Risk Index After Initial Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma: a Retrospective Cohort Study with the Hiroshima Surgical Study Group of Clinical Oncology (HiSCO) (2023)
  • 著者名/発表者名: Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Kobayashi Tsuyoshi、Honmyo Naruhiko、Hamaoka Michinori、Onoe Takashi、Abe Tomoyuki、Oishi Koichi、Inoue Masashi、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Surgery 巻: 27 ページ: 1152～1158
  • DOI: 10.1007/s11605-023-05624-w
  • 査読あり
• [学会発表] Assessing Anti-Tumor Activity of Liver NK Cells in Liver Fibrosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
  • 学会等名: Academic surgical Congress (ASC)
  • 国際学会
• [学会発表] The negative impact of liver fibrosis on the antitumor activity of liver natural killer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
  • 学会等名: American Transplant Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A New Liver Immune Status Index Among Hepatectomy For Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
  • 学会等名: American College of Surgeons（ACS） Clinical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Identifying High TRAIL-Expressing Liver NK Cells from Deceased and Living Donors for Effective Immunotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
  • 学会等名: IPITX-IXA-CTRMS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Preserving Liver Natural Killer Cell Activity: Developing Novel Culture Techniques for "Off-the-Shelf" Cell Immunotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Kazunari Sasaki, and Hideki Ohdan
  • 学会等名: IPITX-IXA-CTRMS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 肝線維化は肝臓内NK細胞の抗腫瘍効果を減弱させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 今岡祐輝,大平真裕, 別木智明,今岡洸輝,中野亮介,田中友加,大段秀樹
  • 学会等名: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Development of immune-status score in patients undergoing hepatocellular carcinoma after hepatectomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imaoka, Masahiro Ohira, Koki Sato, Ryosuke Nakano, Shintaro Kuroda, Hiroyuki Tahara, Kentaro Ide, Tsuyoshi Kobayashi, YukaTanaka, Hideki Ohdan
  • 学会等名: 第78回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] PI3K/AKTシグナル阻害に着目した肝ナチュラルキラー細胞療法の新規培養法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今岡祐輝,大平真裕,佐々木一成,大段秀樹
  • 学会等名: JDDW