脳血管内皮細胞特異的AAVベクターを用いた新しい脳血管奇形モデル動物の作製

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16677
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 本郷 博貴 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80908682)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 血管奇形 / モデル動物

研究実績の概要

脳血管奇形は中枢神経系に生じる異常血管の集簇であり、出血性脳卒中の原因として重要である。脳血管奇形においては、これまで家族性例の原因遺伝子異常の導入によりモデル動物が作製されてきた。一方ゲノム解析技術の向上に伴い、患者の多くを占める孤発性血管奇形症例において病因となる体細胞遺伝子変異の同定が近年もなされている。そこで本研究では、近年報告された脳血管内皮細胞を特異的に標的とするAAV (adeno-associated virus)を遺伝子導入用ベクターに用い、脳血管奇形原因遺伝子変異を導入することで、血管奇形の病態を高度に再現するモデル動物の作製を目指す。先行研究において眼窩内海綿状血管奇形に同定したGJA4変異を導入したマウスの作製を進めた。変異型Gja4のcDNA配列を組み込んだコンストラクトを作製した。今後、これをAAVベクターに持たせマウスへの投与を行う。また、同Gja4変異を全身性にノックインしたマウスの作製を進めた。今後繁殖し血管異常の評価を行う。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

AAVベクターのマウスへの投与を行えなかったため次年度行う。

今後の研究の推進方策

変異型Gja4のcDNA配列を組み込んだコンストラクトをAAVベクターに持たせマウスへ投与し、異常血管の形成を評価する。

次年度使用額が生じた理由

変異型Gja4コンストラクト作製に時間を要したためAAVのマウスへの投与を行うことができず、次年度使用額が生じた。次年度、AAV作製に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic GJA4 gain-of-function mutation in orbital cavernous venous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hongo Hiroki、Miyawaki Satoru、Teranishi Yu、Mitsui Jun、Katoh Hiroto、Komura Daisuke、Tsubota Kinya、Matsukawa Takashi、Watanabe Masakatsu、Kurita Masakazu、Yoshimura Jun、Dofuku Shogo、Ohara Kenta、Ishigami Daiichiro、Okano Atsushi、Kato Motoi、Hakuno Fumihiko、Takahashi Ayaka、Kunita Akiko、Ishiura Hiroyuki、et al.
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 26 ページ: 37～52
  • DOI: 10.1007/s10456-022-09846-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics of brain arteriovenous malformations and cerebral cavernous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hongo Hiroki、Miyawaki Satoru、Teranishi Yu、Ishigami Daiichiro、Ohara Kenta、Sakai Yu、Shimada Daisuke、Umekawa Motoyuki、Koizumi Satoshi、Ono Hideaki、Nakatomi Hirofumi、Saito Nobuhito
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 ページ: 157～167
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01063-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symptomatic and Stenotic Developmental Venous Anomaly with Pontine Capillary Telangiectasia: A Case Report with Genetic Considerations (2022)
  • 著者名/発表者名: ISHIGAMI Daiichiro、KOIZUMI Satoshi、MIYAWAKI Satoru、HONGO Hiroki、TERANISHI Yu、MITSUI Jun、SAITO Nobuhito
  • 雑誌名: NMC Case Report Journal 巻: 9 ページ: 139～144
  • DOI: 10.2176/jns-nmc.2022-0022
  • 査読あり
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形関連遺伝子変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 栗田 昌和, 加藤 基, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 岡崎 睦, 齊藤 延人
  • 学会等名: 第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会
• [学会発表] 眼窩内海綿状血管奇形における新規関連遺伝子変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 本郷 博貴, 宮脇 哲, 寺西 裕, 堂福 翔吾, 小原 健太, 石神 大一郎, 岡野 淳, 三井 純, 加藤 洋人, 栗田 昌和, 渡邉 正勝, 辛 正廣, 中冨 浩文, 後藤 浩, 石川 俊平, 齊藤 延人
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第81回学術総会
• [学会発表] Epidemiology/etiology of cerebral cavernous malformations (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Hongo, Satoru Miyawaki, Nobuhito Saito
  • 学会等名: 10th European-Japanese Cerebrovascular Congress
  • 国際学会 / 招待講演