I-131抵抗性の克服による甲状腺癌に対する新規分子標的薬併用放射線療法の開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K16921
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 鈴木 健介 関西医科大学, 医学部, 講師 (80533182)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: 甲状腺癌 / NIS / レンバチニブ / I-131

研究実績の概要

本研究では、細胞内へのヨウ素取り込みに重要な役割を果たすナトリウムヨウ素共輸送体（sodium / iodine symporter: NIS）に注目し、NISの発現・機能を促進する分子標的薬、レンバチニブ、I-131との3者併用による抗腫瘍効果について検討することにより、I-131治療抵抗性の難治性甲状腺癌に対する新たな分子標的薬併用I-131内用療法の確立を目指す。まず、2022年度はI-131とレンバチニブの併用による抗腫瘍効果について検討した。甲状腺癌細胞K1, K1-NIS（K1細胞にNISを強発現させた細胞）を用いたコロニー形成アッセイにより、いずれの細胞株においてもI-131とレンバチニブの併用により強い細胞増殖抑制効果が得られ、NISを高発現する細胞においてその効果はより顕著であることを明らかにした。担癌マウス（K1-NISを皮下に移植したモデルマウス）を用いたin vivo実験においてもI-131とレンバチニブの併用により高い抗腫瘍効果が得られた。一方、甲状腺癌細胞（K1, K1-NIS）におけるレンバチニブ投与後のNISをはじめとしたI-131の取り込みに関わる分子（TSHR、Tg、TPO、Pax8など）の発現変化を検討したが、いずれの細胞株においても有意な変化は認めなかった。今後は甲状腺癌細胞におけるNISの発現および機能を亢進させる薬剤を選定し、その薬剤とI-131、レンバチニブとの併用効果につき検討を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

甲状腺癌細胞および担癌マウスを用いた実験において、レンバチニブとI-131の併用療法による高い抗腫瘍効果（相乗効果）が確認された。とくにNISの発現が亢進している甲状腺癌において併用療法による相乗効果が高いことが示された。NISの発現が低下している腫瘍に対する併用療法の効果は不十分と考えられ、今後の課題ではあるが、現在のところ当初の研究計画通り順調に進んでいると考えられる。

今後の研究の推進方策

2022年度のin vitro/in vivo実験の結果から、NISを発現する甲状腺癌においてはI-131とレンバチニブの併用により強い抗腫瘍効果が得られる可能性が示された。しかしながら、臨床の現場において問題となるI-131抵抗性甲状腺癌の多くは分化度が低下するに従ってNISの発現・機能が低下するとされている。今後はこれらI-131抵抗性甲状腺癌においてNISの発現および機能を回復させるような薬剤の同定と、さらにはレンバチニブ、I-131との併用療法の効果を検討する必要がある。具体的な方法として、131I 抵抗性の甲状腺癌細胞株（K1，FTC-133）に対しMAPK経路の阻害作用を有する分子標的薬（selumetinib、dabrafenib、trametinib）を投与し、NIS、TSHR、Tg、TPO、Pax8などI-131の取り込みに関わる分子の発現をqPCRやウエスタンブロッティングを用いて解析し、I-131の効果を増強させ得る薬剤の絞り込みをおこなう。次に、候補となる薬剤の投与により細胞内への I 取り込みが亢進するかについてガンマカウンターを用いて検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究計画が当初の予定通り順調に進み、経費を節約することができた。次年度使用額の費用を加えることで薬剤スクリーニングや動物実験による詳細な検討をおこなう予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Combination Therapy with Lenvatinib and Radioactive Iodine in Thyroid Cancer Preclinical Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Suzuki, Hiroshi Iwai, Keita Utsunomiya, Yumiko Kono, Tadashi Watabe, Yoshiki Kobayashi, Dan Van Bui, Shunsuke Sawada, Yasutaka Yun, Akitoshi Mitani, Kenta Fukui, Haruka Sakai, Hanh Hong Chu, Nguyen Manh Linh, Noboru Tanigawa and Akira Kanda
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23(17) ページ: 9872
  • DOI: 10.3390/ijms23179872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] レンバチニブ併用放射線療法による新たな甲状腺癌治療の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 健介，岩井 大，宇都宮 啓太，河野 由美子，小林 良樹，尹 泰貴, 三谷 彰俊，福井 研太，酒井 遥，谷川 昇，神田 晃
  • 雑誌名: 関西医科大学雑誌 巻: 73 ページ: 1-5
  • DOI: 10.5361/jkmu.73.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 甲状腺癌に対するレンバチニブとRAIの併用療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健介
  • 学会等名: 第34回 日本内分泌外科学会総会
  • 招待講演