脂肪酸の質的変容によるニューロン機能の制御機構解明と神経変性疾患治療への応用

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K17769
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / ニューロン

研究実績の概要

脂肪酸伸長酵素Elovl6を脳特異的に欠損させたマウス（BKO）は、脳重量の増加、神経新生の低下や樹状突起スパインの形態異常が認められ、モリス水迷路による空間学習・記憶やステップスルーテストにおける恐怖記憶の評価において、ともに障害が認められ、高次脳機能が障害されていることを見出した。そこで、本研究ではsynapsin-creとElovl6 floxマウスを掛け合わせた神経特異的Elovl6欠損（NKO）マウスを作製し、神経におけるElovl6の役割を解析し、神経での脂質多様性が高次脳機能におよぼす影響を検討することを目的として研究をおこなった。NKOマウスはfloxマウスと比較してBKO同様脳重量の増加が認められた。また、空間学習・記憶の障害も認められた。しかしながら、脳重量や記憶の障害といった表現型はBKOと比較すると、その変化は軽微であることも明らかになった。また、ゴルジ染色における樹状突起スパインの評価に関しても、形態異常の傾向が観察された。以上の結果より、Elovl6は神経においても重要であり、神経における脂質多様性の制御は高次脳機能の制御に重要であることが示唆されるが、一方で、グリア細胞のような他の細胞との相互作用も重要であることが示唆され、今後、神経における評価とともに、相互作用の解析などもおこない、脂質多様性の基軸とした神経回路網の形成やそれに伴う高次脳機能制御機構を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

神経特異的なElovl6欠損マウスを作製し、その表現型解析をはじめ、神経における脂質多様性の制御機構の解明に向けた準備も進んでいるため

今後の研究の推進方策

神経における脂質多様性の重要性を明らかとするため、イメージングMSやリピドミクス解析をおこない、神経機能や回路網形成時の脂質プロファイルを評価する。また、シナプス機能や神経-神経間、神経-グリア細胞の相互作用の評価をおこない、脂質多様性の変化とそれに伴う機能変化を解析していく。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Istiqamah N, Matsuzaka T, Shimizu M, Motomura K, Ohno H, Hasebe S, Sharma R, Okajima Y, Matsuda E, Han SI, Mizunoe Y, Osaki Y, Aita Y, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: BBA Advance 巻: 100078 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte- or macrophage-specific SREBP-1a deficiency in mice exacerbates methionine- and choline-deficient diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Nakagawa Y, Saito H, Yamada Y, Han SI, Mizunoe Y, Ohno H, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 323 ページ: 627- 639
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00090.2022
  • 査読あり
• [学会発表] 神経幹細胞の自己複製能および分化能における脂肪酸伸長酵素Elovl6の 役割の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大野 博、松坂 賢、林 昭夫、島野 仁
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学大会
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 筑波大学 脂質生物学/代謝学/内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home