脂肪酸の質的変容によるニューロン機能の制御機構解明と神経変性疾患治療への応用

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K17769
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / 高次脳機能 / ニューロン / 神経変性疾患

研究実績の概要

これまでの脳における脂肪酸伸長酵素Elovl6の解析から、脳特異的Elovl6欠損（BKO）マウスでは、炭素数（C）16の脂肪酸増加とC18の脂肪酸の減少という脂肪酸組成の変化とともに、脳重量の増加が認められた。また、神経新生の低下、樹状突起スパインの形態異常、ニューロン-アストロサイト相互作用への影響といった表現型が認められ、さらに、空間学習・記憶、恐怖記憶の障害を呈することを見出している。本研究課題では、より脳構成細胞に焦点を当て、高次脳機能を制御する詳細な機序を明らかにすることを目的として研究をおこなった。特に脳は神経回路網の形成がその機能制御に重要であることが知られているため、神経におけるElovl6の重要性に着目し、Synapsin-CreとElovl6 floxマウスを掛け合わせ、神経特異的Elovl6欠損（NKO）マウスを作製し、解析した。NKOは組織染色・初代培養を用いた検討において樹状突起スパインの形態異常を呈したが、神経新生には大きな影響をおよぼさなかった。また、BKOと同様にNKOでも空間学習・記憶の障害も認められたが、その障害の程度はBKOと比較するとやや軽微であった。一方で脳重量の増加、神経新生の低下といった表現型は認められず、ニューロン以外のアストロサイト等、グリア細胞の重要性が示唆される結果も得られた。また、アルツハイマー病患者の脳を用いたトランスクリプトーム解析をした既報のデータを使用し、再解析したところ、特定の脳部位におけるElovl6の発現が有意に低下することを見出した。これらの結果から、ニューロンにおけるElovl6が高次脳機能の制御に重要であり、アルツハイマー病のような神経変性疾患においても関与している可能性が示唆され、今後のさらなる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and Functional Analyses of Patients with Marked Hypo-High-Density Lipoprotein Cholesterolemia. (2024)
  • 著者名/発表者名: Furuta Y,Osaki Y,Nakagawa Y,Han SI,Araki M,Ohuchi N,Yamazaki D,Matsuda E,Nohara S,Mizunoe Y,Kainoh K,Suehara Y,Ohno H,Takeuchi Y,Miyamoto T,Murayama Y,Sugano Y,Iwasaki H,Hirano KI,Koseki M,Nakano S,Tokiwa H,Sekiya M,Yahagi N,Matsuzaka T,Nakamagome K,Tomidokoro K,Mitsui J,Tsuji S,Suzuki H,Shimano H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.64579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure. (2024)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 73 ページ: 75-92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids. (2023)
  • 著者名/発表者名: Han SI, Nakakuki M, Nakagawa Y, Wang Y, Araki M, Yamamoto Y, Tokiwa H, Takeda H, Mizunoe Y, Motomura K, Ohno H, Kainoh K, Murayama Y, Aita Y, Takeuchi Y, Osaki Y, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Yahagi N, Sone H, Daitoku H, Sato R, Kawano H, Shimano H.
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 ページ: -
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 42 ページ: 112941
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 299 ページ: 104890
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による神経幹細胞の自己複製能・分化能の制御機構解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大野博、松坂賢、林昭夫、島野仁
  • 学会等名: 第58回日本臨床分子医学会学術集会
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 脂質生化学・代謝学・内分泌学
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home