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2022 年度 実施状況報告書

NASH進行のスイッチとなる肝実質細胞-肝星細胞間相互作用制御の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 22K17781
研究機関静岡県立大学

研究代表者

山口 桃生  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30804819)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
キーワード非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD) / 非アルコール性脂肪肝炎(NASH) / 肝星細胞(HSC) / アデノシン動態 / 肝実質細胞 / 脂肪酸 / NASH進行のスイッチ
研究実績の概要

非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の一部は、線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎(NASH)へと進行する。肝星細胞(HSC)は肝傷害時にコラーゲンを分泌する活性型に形質転換することから、NASH進行にはHSCの活性化が必須である。本研究では、肝臓内アデノシン動態の変化が炎症時のHSC活性化促進、すなわちNASH進行へのスイッチとなる、という仮説を証明し、NASHの予防法や治療法への応用につながる基盤的知見を得ることを目的とする。
本年度は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)病態下における肝臓内のアデノシン動態に関して検討を行った。NASHモデルマウスの肝臓において、アデノシン産生酵素の発現が増加し、アデノシン輸送担体やアデノシン分解酵素の発現が減少していた。また、これらの変化はNASHの前段階である単純性脂肪肝病態においても同様に観察された。さらに、これらアデノシン動態関連分子の発現変化は、肝実質細胞での発現変化に起因することが明らかとなった。そこで、マウス肝実質細胞株AML-12細胞を用いて脂肪酸負荷がアデノシン動態関連分子に与える影響を検討した。AML-12細胞にパルミチン酸とオレイン酸を負荷することにより、アデノシン産生酵素の発現が増加し、培養液上清中のアデノシン濃度が有意に上昇した。さらに、マウス初代培養細胞HSCとパルミチン酸とオレイン酸を負荷したAML12細胞を非接触条件下で共培養したところ、脂肪酸非負荷のAML12細胞との共培養と比較してHSCの活性化が促進した。以上の結果より、肝実質細胞への脂肪酸負荷は、アデノシン動態関連分子の発現変化を解して肝臓内アデノシン濃度を上昇させることで、HSCの活性化を促進し、NASH進行のスイッチとなる可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り進展し、NASH発症と肝臓内アデノシン動態との関係の解明に加え、肝臓内アデノシン動態が変化する原因の解明に関しても検討を進められているため。

今後の研究の推進方策

NASH発症と肝臓内アデノシン動態との関係をin vivoで明らかにするとともに、その分子基盤を確立するためにアデノシン受容体阻害がHSC活性化に対するプロスタグランジンE2の作用を反転させる機序を解明する。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Increased Tropism of Extracellular Vesicles Derived from Palmitic Acid-Treated Hepatocytes to Activated Hepatic Stellate Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Momoka、Kanazawa Takanori、Morino Sumire、Iioka Shingo、Watanabe Yuta、Dohi Naoki、Higashi Kenjirou、Kondo Hiromu、Ishikawa Tomohisa
    • 雑誌名

      Membranes

      巻: 12 ページ: 1023~1023

    • DOI

      10.3390/membranes12101023

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 構造活性相関をベースとした肝線維化治療標的分子の探索2023

    • 著者名/発表者名
      山口桃生、大岡央、石川智久
    • 学会等名
      日本薬学会第143回年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂肪酸暴露によりAML12細胞は活性型肝星細胞に指向性を有するEVを放出する2022

    • 著者名/発表者名
      渡辺雄太、山口桃生、金沢貴憲、森野純鈴、飯岡真吾、土肥直貴、東顕二郎、近藤啓、石川智久
    • 学会等名
      第27回創剤フォーラム若手の会
  • [学会発表] 脂肪酸曝露が肝実質細胞由来細胞外小胞の活性型肝星細胞への取り込みに及ぼす影響2022

    • 著者名/発表者名
      森野純鈴、山口桃生、金沢貴憲、飯岡真吾、東顕二郎、渡辺雄太、土肥直貴、近藤啓、石川智久
    • 学会等名
      第43回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] NASH進展時のアデノシン動態に着目した肝星細胞活性化制御機構に対するGSTA4の役割2022

    • 著者名/発表者名
      土肥直貴、山口桃生、渡辺雄太、齊藤真也、石川智久
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2022

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公開日: 2023-12-25  

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