| 研究課題/領域番号 |
22K19364
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)
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| 研究分担者 |
伊藤 政之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20442535)
山崎 世和 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60581402)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| キーワード | イオンチャネル型グルタミン酸受容体 / カイニン酸受容体 / 記憶・学習 / 小脳 / パッチクランプ法 |
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| 研究実績の概要 |
哺乳類中枢神経系の速い興奮性伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体 (iGluR) は、神経細胞間を結ぶシナプスの伝達や記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性に寄与する重要な分子である。これまでiGluRは、共役するチャネルの開口により機能すると考えられてきたが、近年、チャネル活動を必要としないiGluRの新しい機能様式が次々と報告されている。しかし、チャネル機能とチャネル非依存性機能を併せもつiGluRからチャネル非依存性機能のみを独立して解析することは、従来の実験技術ではきわめて困難であったために、その分子機構や生理的意義について、今も尚、不明な点が多い。
私たちはごく最近、延髄下オリーブ核細胞登上線維－プルキンエ細胞シナプス (CFシナプス) において、iGluRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体 (KA-R) がシナプス後受容体として働いていることを見出した。また、KA-Rの１サブユニットを欠くKA-R 欠損 (KA-R KO) マウスは、CFシナプス上のKA-R消失に伴って、シナプス可塑性の障害や重篤な運動学習低下を呈した。しかし不思議なことに、正常マウスから観察されるシナプス可塑性はKA-Rの選択的チャネルブロッカーによりまったく阻害されない。そのため、私たちはKA-Rがチャネルとは異なる活動様式を介して小脳回路機能を制御している可能性を想像した。そこで本研究では、小脳におけるKA-Rの新たな活動様式を追究することにより、iGluRに普遍的な新規機能－チャネル非依存性機能－の理解を大幅に進めることを目的とした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
私たちはこれまで、海馬シナプスでのKA-Rがシナプス前部から分泌される新規シナプス形成因子であるC1qlファミリー分子との結合によって、その局在が制御されていることを報告した (Neuron ’16)。類似のC1ql分子はCFシナプスにも選択に発現しているため (Neuron ’15)、KA-RとC1ql分子との相互作用が小脳運動学習に関与している可能性が示唆される。そこで、小脳運動学習におけるKA-RとC１ql分子との相互作用の重要性について追究した。具体的には、C1ql1との結合能を欠く変異型KA-RをKOマウスのプルキンエ細胞に発現させたところ、野生型KA-RではKA-R KOマウスのほぼすべての異常表現型を回復させたが、変異型KA-Rではその回復が認められなかった。以上の結果は、CFシナプスに局在するKA-RがC1ql分子との相互作用を介して、チャネル活動非依存的に小脳運動学習を制御しうる可能性を示唆する。これらの実験結果から、本計画は「おおむね順調に進展している」ものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回、CFシナプス上のKA-R-C1ql1相互作用の機能的重要性が示唆された。今後は、これらの相互作用がプルキンエ細胞内のどのようなシグナル経路を介してシナプス可塑性や記憶・学習を制御しているのかについて、明らかにしていきたい。興味深いことに、C1ql1などのC1qファミリー分子は神経活動に応じて、転写レベル、あるいは、分泌レベルで制御されることが知られている。そこで今後は、神経活動依存的なC1ql1分子の挙動がKA-Rの局在様式や受容体機能、さらには、運動記憶・学習といった個体レベルの事象に与える影響についても、引き続き、研究を進めていきたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
昨年度は、実験が順調に進み、計画していた一部の動物行動実験や電気生理学実験を遂行する必要性が無くなった。そのため、それらの実験を遂行すべく予算を次年度に繰越し、新たに得た予備的実験結果に基づく実験計画に注力し、本プロジェクトの更なる進展をめざす。
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