アミノ酸アベイラビリティによる代謝制御を担うトランスメンブランシグナル機構の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19404
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金井 好克 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60204533)
• 研究分担者: 大垣 隆一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20467525) ; 岡西 広樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70792589) ; 徐 旻恵 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: アミノ酸 / 受容体 / 輸送体 / シグナル情報伝達

研究実績の概要

細胞は、アミノ酸量を感知して転写・翻訳を制御するため、アミノ酸自身がシグナル分子として機能しているが、これまでに細胞内アミノ酸濃度を感知してmTORC1へとシグナルを送る細胞内センサーであるロイシンセンサー等が同定されている。今回、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」の存在を支持する事実として、ほとんどの細胞株ではロイシンによるmTORC1活性化が細胞へのロイシン取り込みを担うアミノ酸トランスポーターの阻害薬により抑制されるのに対して、特定の細胞ではロイシンによるmTORC1活性化がアミノ酸トランスポーター阻害薬により抑制されないことが明らかになった。これは、その細胞では、ロイシンによるmTORC1活性化は、細胞内センサーによるのではなく、細胞外のアミノ酸を感知する新たな細胞膜センサーが存在し、それがmTORC1への主要なシグナルを担っていることを示唆している。さらに、今回、細胞膜センサーを介してmTORC1を活性化するアミノ酸誘導体を見出した。このアミノ酸誘導体は、細胞内センサーには認識されず、細胞膜センサーの特異的アゴニストとなる。この特異的アゴニストの発見により、細胞膜センサーの存在にさらに確証が与えられた。さらに、網羅的プロテオーム解析により、アミノ酸トランスポーターLAT1を阻害することでGCN2-eIF2α経路の活性化とその下流で転写因子ATF4の発現上昇が起こることが明らかになった。ATF4の発現上昇は、LAT1の抑制効果を打ち消し、LAT1阻害に対する細胞の適応に寄与するものと想定された。また、LAT1阻害は、mTORC1抑制によるフィードバック経路を介して上流のAKTを活性化することが示され、アミノ酸トランスポーターと細胞膜センサーのクロストークが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation of ATF4 mediates the cellular adaptation to pharmacologic inhibition of amino acid transporter LAT1 in pancreatic ductal adenocarcinoma cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Ma Yu、Okuda Suguru、Okanishi Hiroki、Xu Minhui、Jin Chunhuan、Endou Hitoshi、Ohgaki Ryuichi、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 155 ページ: 14～20
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2024.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of tumor-suppressive miRNAs that target amino acid transporter LAT1 and exhibit anti-proliferative effects on cholangiocarcinoma cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Liu Xingming、Nishikubo Kou、Ohgaki Ryuichi、Okanishi Hiroki、Okuda Suguru、Xu Minhui、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 154 ページ: 301～311
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2024.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-activity characteristics of phenylalanine analogs selectively transported by L-type amino acid transporter 1 (LAT1) (2024)
  • 著者名/発表者名: Chen Sihui、Jin Chunhuan、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55252-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of amino acid transporter LAT1 in cancer cells suppresses G0/G1-S transition by downregulating cyclin D1 via p38MAPK activation (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhou Xinyu、Ohgaki Ryuichi、Jin Chunhuan、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 154 ページ: 182～191
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2024.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L‐type amino acid transporter 1 inhibitor JPH203 prevents the growth of cabazitaxel‐resistant prostate cancer by inhibiting cyclin‐dependent kinase activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Mizokami Atsushi、Xu Minhui、Fujimoto Ayumi、Saito Shinpei、Koike Hidekazu、Tamura Takaaki、Arai Takayuki、Yamada Yasutaka、Goto Yusuke、Sazuka Tomokazu、Imamura Yusuke、Suzuki Kazuhiro、Kanai Yoshikatsu、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 937～953
  • DOI: 10.1111/cas.16062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HFpEFの治療ターゲットを探る SGLT2阻害薬の多面的な作用と作用メカニズム (2024)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 雑誌名: 心臓 巻: 5 ページ: 162-169
• [雑誌論文] Evaluation of LAT1 Expression in Patients With Lung Cancer and Mediastinal Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Watabe Tadashi、Ose Naoko、Naka Sadahiro、Fukui Eriko、Kimura Toru、Kanou Takashi、Funaki Soichiro、Sasaki Hidetaka、Kamiya Takashi、Kurimoto Kenta、Isohashi Kayako、Tatsumi Mitsuaki、Shimosegawa Eku、Kato Hiroki、Ohgaki Ryuichi、Kanai Yoshikatsu、Shintani Yasushi
  • 雑誌名: Clinical Nuclear Medicine 巻: 48 ページ: 853～860
  • DOI: 10.1097/RLU.0000000000004816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Clinical Potential of FBPA-PET/CT Imaging for Colorectal Cancer and its Liver Metastases Expressing LAT1 (2023)
  • 著者名/発表者名: MINOJI TAKAYUKI、TAKAHASHI HIDEKAZU、WATABE TADASHI、ISHIKAWA SATOSHI、KATO HIROKI、OHGAKI RYUICHI、KANAI YOSHIKATSU、SEKIDO YUKI、HATA TSUYOSHI、HAMABE ATSUSHI、OGINO TAKAYUKI、MIYOSHI NORIKATSU、UEMURA MAMORU、YAMAMOTO HIROFUMI、DOKI YUICHIRO、EGUCHI HIDETOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 ページ: 3913～3921
  • DOI: 10.21873/anticanres.16579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of cancer-type amino acid transporter LAT1 suppresses B16-F10 melanoma metastasis in mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Shi Zitong、Kaneda-Nakashima Kazuko、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Endou Hitoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41096-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination effects of amino acid transporter LAT1 inhibitor nanvuranlat and cytotoxic anticancer drug gemcitabine on pancreatic and biliary tract cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishikubo Kou、Ohgaki Ryuichi、Liu Xingming、Okanishi Hiroki、Xu Minhui、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12935-023-02957-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAT1 expression influences Paneth cell number and tumor development in ApcMin/+ mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sui Yunlong、Hoshi Namiko、Ohgaki Ryuichi、Kong Lingling、Yoshida Ryutaro、Okamoto Norihiro、Kinoshita Masato、Miyazaki Haruka、Ku Yuna、Tokunaga Eri、Ito Yuki、Watanabe Daisuke、Ooi Makoto、Shinohara Masakazu、Sasaki Kengo、Zen Yoh、Kotani Takenori、Matozaki Takashi、Tian Zibin、Kanai Yoshikatsu、Kodama Yuzo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 ページ: 444～457
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01960-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2023/24: Transporters (2023)
  • 著者名/発表者名: Alexander Stephen P. H.、et al.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 180 ページ: S374-S469
  • DOI: 10.1111/bph.16182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The NERP-4/SNAT2 axis regulates pancreatic β-cell maintenance and function (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Weidong、Miura Ayako、Abu Saleh Md Moin、Shimizu Koichiro、Mita Yuichiro、Tanida Ryota、Hirako Satoshi、Shioda Seiji、Gmyr Valery、Kerr-Conte Julie、Pattou Francois、Jin Chunhuan、Kanai Yoshikatsu、Sasaki Kazuki、Minamino Naoto、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43976-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGLT2の生理機能と治療標的としての意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 雑誌名: 細胞 巻: 55 ページ: 201-204
• [雑誌論文] SGLT2阻害薬の作用メカニズムと多面的な薬理作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 雑誌名: 細胞 巻: 55 ページ: 198-200
• [学会発表] がん細胞におけるアミノ酸トランスポーター LAT1 の阻害は p38 MAPK 活性化を介したサイクリン D1 の下方制御により G0/G1 期から S 期への移行を抑制する (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhou Xinyu、大垣 隆一、Jin Chunhuan、Xu Minhui、岡西 広樹、遠藤 仁、金井 好克
  • 学会等名: 第144回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 低酸素誘導因子の蓄積が大腸がん細胞におけるアミノ酸トランスポーターLAT1の発現に与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大垣 隆一、平瀬 悠真、岡西 広樹、徐 旻恵、金井 好克
  • 学会等名: 第97回 日本薬理学会年会
• [学会発表] 内在性モノカルボン酸トランスポーター MCT1 との機能共役はHEK293 細胞において発現させた有機アニオントランスポーター OAT10 の輸送機能に影響する (2023)
  • 著者名/発表者名: 大津 尚子、大垣 隆一、金 春奐、徐 旻恵、岡西 広樹、髙橋 亮、松井 明子、佐藤 正延、岸本 航、石黒 直樹、金井 好克
  • 学会等名: 第97回 日本薬理学会年会
• [学会発表] 個々のアミノ酸の細胞内濃度の経時変化と機能に着目したLAT1阻害薬のがん細胞増殖抑制のメカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西窪 航、大垣 隆一、岡西 広樹、徐 旻恵、遠藤 仁、金井 好克
  • 学会等名: 第97回 日本薬理学会年会
• [学会発表] 膵臓がん及び胆管がん細胞に対するアミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬nanvuranlatと細胞障害性抗がん薬の併用効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西窪 航、大垣 隆一、劉 星明、岡西 広樹、徐 旻恵、遠藤 仁、金井 好克
  • 学会等名: 第143回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] グルコースとアミノ酸のトランスポーターを標的とした創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第31回 日本医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 希少がん治療を目指した短寿命アルファ線核医学治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 兼田 加珠子, 王谷 英達, 渡部 直史, 真鍋 良幸, 下山 敦史, 樺山 一哉, 金井 好克, 豊嶋 厚史, 篠原 厚, 深瀬 浩一
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬のT細胞活性化によるPD-1阻害薬抗腫瘍効果の増進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 徐 旻恵, 周 新宇, 金 春奐, 岡西 広樹, 大垣 隆一, 遠藤 仁, 金井 好克
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腎細胞癌における4F2hcの役割の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 裴 祥存, 坂本 信一, 趙 雪, 齋藤 心平, 平山 友里, 橋本 弘史, 佐塚 智和, 今村 有佑, 金井 好克, 安西 尚彦, 市川 智彦
  • 学会等名: 第110回 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] アミノ酸トランスポーターLAT1はカバジタキセル耐性前立腺癌細胞においてCDK1とCDK2を介して細胞増殖に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 梨井 隼菱, 坂本 信一, 溝上 敦, 斎藤 心平, 田村 貴明, 新井 隆之, 佐塚 智和, 今村 有佑, 安西 尚彦, 金井 好克, 市川 智彦
  • 学会等名: 第110回 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌におけるアミノ酸トランスポーターLAT1選択的阻害薬JPH203を用いた抗腫瘍効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 心平, 坂本 信一, 安藤 敬佑, 裴 祥存, 柴田 裕貴, 金坂 学斗, 竹内 信善, 佐塚 智和, 今村 有佑, Xu Minhui, 金井 好克, 安西 尚彦, 市川 智彦
  • 学会等名: 第110回 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] SGLT2阻害薬の誕生と進化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: DAPA New Style CKD Symposium in Tohoku
  • 招待講演
• [学会発表] 腎トランスポーター制御による疾患治療 ～尿酸トランスポーターを含めて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 熊本腎と電解質代謝を考える会 第15回学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Multifaceted Effects and Mechanisms of Action of SGLT2 Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 河口湖心臓討論会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬の歴史、基礎的薬理作用、将来展望について (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting (SGLT2 inhibitor: Deep Dive & Drastic Departure-From clinical and basic perspective-)
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬の誕生と進化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第27回 日本心不全学会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬の多面的な作用と作用メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第11回 日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Multifaceted Effects and Mechanisms of Action of SGLT2 Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: IDF-WPR Congress 2023 / 15th Scientific Meeting of AASD
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cryo-EM structure of amino acid transporter LAT1 and related amino acid signaling downstream of LAT1 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: The 10th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 手作りのサイエンス：トランポーターの分子同定から創薬へ (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第16回 トランスポーター研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] がん細胞アミノ酸トランスポーターの治療標的としての展開 - BNCTにおけるLAT1の意義- (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第26 回 癌治療増感研究会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] トランスポーターを標的とした病態制御と創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第97回 日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] トランスポーターの病態形成における役割と創薬標的としての意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井 好克
  • 学会等名: 第497回 日本皮膚科学会学大阪地方会
  • 招待講演