MHC発現調節による抗原提示能の人為的操作技術の開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19415
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70294973)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: ユビキチン / MHC / 自己免疫疾患

研究実績の概要

ユビキチン-プロテアソーム系やオートファジーや分子シャペロン系は抗原タンパク質の産生に重要な細胞内タンパク質分解システムである。細胞内タンパク質の多くはユビキチン-プロテアソーム系で分解され、小胞体経由でMHCクラスI上に抗原ペプチドとして提示される。また小胞体品質管理機構で認識された膜タンパク質等はVCP/p97の作用で細胞質内に引きずり出され、ユビキチン-プロテアソーム系で分解され、抗原提示される。また、オートファジーシステムによりバルクの分解を受けたペプチド抗原は、小胞体に入り、一部はMHCクラスII上に提示される。MHC自体の発現に関して、NLRC5やCIITAなどの転写調節システムが報告されているが、現在不明な点が多い。本申請ではオートファジーや抗原提示に関与するTRIM型ユビキチンリガーゼを中心にE3ユビキチンリガーゼによる抗原提示制御の解明を進め、さらにその制御システムの破綻が自己免疫疾患やアレルギー疾患の発症および感染症への影響に関与するかを検討する。そのためには、MHC分子の発現に関するTRIMタンパク質の同定およびMHC発現調節に関する分子メカニズムの解明を行い、最終的には抗原提示細胞におけるMHC発現を人為的に調節することによる免疫調節的治療法（自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、感染症等）の開発基盤を確立する。
具体的にはsiRNAライブラリーを使ったTRIMファミリー遺伝子の網羅的ノックダウンによるMHC発現量の解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度に計画した実験が遂行され、かつ興味深いいくつかの結果を得ているから。

今後の研究の推進方策

今年度に同定した関連遺伝子の分子レベルでの機能を解析し、MHC発現のどの段階での影響をもたらすかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] TRIM27 expression is associated with poor prognosis in sinonasal mucosal melanoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura S、Suzuki M、Nakamaru Y、Kano S、Watanabe M、Honma A、Nakazono A、Tsushima N、Hatakeyama S、Homma A
  • 雑誌名: Rhinology Journal 巻: 0 ページ: 263～271
  • DOI: 10.4193/Rhin22.405
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM22 negatively regulates MHC-II expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Ayano、Watanabe Masashi、Kondo Takeshi、Hirano Satoshi、Hatakeyama Shigetsugu
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1869 ページ: 119318～119318
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022.119318
  • 査読あり