膵癌の新たなoriginの同定 ～膵内分泌細胞を由来とする新仮説の提唱～

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19421
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 藤谷 与士夫 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30433783)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: 膵島 / 膵がん / PP細胞

研究実績の概要

これまで、膵腺癌のoriginに関しては、膵腺房細胞あるいは膵導管細胞と考えられてきた。しかしながら、本研究では、新たにPpy発現細胞を起源とする膵腺癌のモデルマウスを解析する事により、あらたな膵癌発生機序の存在について提唱した。
Ppy-CreとROSA26-LSL-Large Tマウスを交配することにより、Ppy発現細胞（PP細胞）に癌遺伝子であるLarge Tを発現させたところ、マウスは例外なく4週令までに非常に高率よく膵腺癌を発生し、7週令を超えて生存するものはいなかった。
この組織形状について病理組織学的検討を加えた結果、膵腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma; PDAC）であることを確認した。胎生期16.5日頃から少数の細胞でLarge Tが発現し始めるが、生後7日令以前には膵島に目立った変化が見られない。それ以降、膵島周辺部にLarge T陽性の大型の核を有する細胞が出現して増殖しながら導管様構造を生じ、生後14日目には膵島からCK-19陽性の異常な導管様構造が突出して、21日齢には、膵島外に浸潤してゆく様子を経時的にとらえることが出来た。この前癌病変はAlcian blue陰性であり、一般的な腺房細胞を由来とする膵癌の前癌病変として知られるPanINとは異質であることが示唆された。生後7日令の膵島を単離して免疫不全マウスに移植したところ、一月後にはPDACを発症した。生後7日令の膵島を単離してRNAseq解析を行ったところ、PP細胞や膵内分泌細胞に関する遺伝子発現が低下し、その一方で膵外分泌細胞や膵導管細胞に関する遺伝子やPDACに特徴的な遺伝子発現が上昇することが示された。以上のことから、胎生期のPpy発現細胞にLarge T oncogeneが発現することにより、PP細胞からPDACへの分化転換が誘導されたと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Ppy-lineage cells as a novel origin of pancreatic ductal adenocarcinoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ｐereye ＯB, Nakagawa Y, Sato T, Fukunaka A, Aoyama S, Nishida Y, Mizutani W, Kobayashi Y, Sato T, Fukunaka A, Aoyama S, Nishida Y, Mizutani W, Kobayashi N, Morishita
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel-time resolved reporter mouse reveals spatial and transcriptional heterogeneity during alpha cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Himuro M, Wakabayashi Y, Taguchi T, Katahira T, Suzuki L, Iida H, Ogihara T, Nishida Y, Sasaki S, Lynn FC, Hiraoka Y, Oshima S, Okamoto R, Fujitani Y, Watada H, Miyatsuka T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 67 ページ: 156-169
  • DOI: 10.1007/s00125-023-06028-w.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc and iron dynamics in human islet amyloid polypeptide induced diabetes mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukunaka A, Shimura M, Ichinose T, Pereye OB, Nakagawa Y, Tamura Y, Mizutani W, Inoue R, Inoue T, Tanaka Y, Sato T, Saito T, Fukada T, Nishida Y, Miyatsuka T, Shirakawa J, Watada H, Matsuyama T, Fujitani Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13(1) ページ: 3484
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30498-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵β細胞の機能的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第57回糖尿病学の進歩 (オンデマンド配信)
  • 招待講演
• [学会発表] PP細胞から切り拓く膵島研究の新展開 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] New islet research pioneered through PP cells (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 国際糖尿病連合西太平洋地区会議2023
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌細胞である膵PP細胞から膵腺癌を発症する新たな発癌モデルマウスの開発とその意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PPY発現細胞は膵癌の新たな起源細胞となりうる (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵内分泌細胞に由来する膵管腺癌モデルの発症機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川祐子, Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 福中彩子, 青山周平, 西田友哉, 森下揚平, 川端麗香, 綿田裕孝, 水上浩哉, 福田晃久, 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [備考] 生体調節研究所 分子糖代謝制御分野 藤谷研究室
  • URL: https://tou-taisha.imcr.gunma-u.ac.jp/