胸腺トレランスをめぐる２課題の解決

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19437
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2023-03-31
• キーワード: 胸腺 / 自己寛容

研究実績の概要

T細胞がどのような抗原に対して、どのように反応するかは胸腺における「正」と「負」の選択によって決まる。この胸腺機能に関する近年の重要な発見は、それぞれの選択過程に鍵となる分子が同定されたことである。これらは、「正の選択」に働くb5tと「負の選択」に働くAireである。１型糖尿病モデルであるNOD背景のb5t欠損マウスと、同じくNOD背景のAire欠損マウスとの二重欠損マウスを作製して両者の欠損によってどのような病態が生ずるかを調べるべく個体の作出を進めた。まだ観察数は十分とは言えないが、現在のところb5t欠損NODマウスは糖尿病の発症率についても、膵臓以外の臓器の自己免疫病態についても未処置NODマウスとの差異を認めていない。
一方、樹状細胞（DC）の細胞質に転移した胸腺髄質上皮細胞（mTEC）由来のAire蛋白の機能については、Aireレポーターマウスを用いて胸腺内のDCにmTEC由来のAire蛋白が存在することを確認した。そこで、mTECから受け取り、胸腺内DCの細胞質に存在するAire蛋白が、トレランスに関わる重要な機能を発揮するという仮説を検証すべく、胸腺移植の実験を行った。すなわちmTECにAireのnuclear dotを発現するAireレポーターマウス胎仔胸腺を胸腺欠損ヌードに移植したところ、ヌードマウス由来の胸腺内DCにもAire dot proteinの発現を確認した。しかもこの場合にもAire dot proteinは細胞質内に存在したことから、mTECからDCへのAire nuclear dot proteinの移行は、DCによるmTECの貪食を介して起きている可能性が高いと思われた。本研究課題における最大の謎である、この細胞質に転移したAireが果たして抗原提示に関与しているか否かについては、T細胞の免疫応答を解析する実験を行う必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: - ページ: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichimura-Shimizu M, Saijo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - ページ: 1-6
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dispensable Role of Aire in CD11c+ Conventional Dendritic Cells for Antigen Presentation and Shaping the Transcriptome (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa R, Nagao JI, Arita-Morioka KI, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M
  • 雑誌名: Immunohorizons 巻: 7 ページ: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com