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2023 年度 実績報告書

液液相分離異常による病理学的疾患概念の確立と責任標的分子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 22K19438
研究機関愛媛大学

研究代表者

増本 純也  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)

研究分担者 座古 保  愛媛大学, 理工学研究科(理学系), 教授 (50399440)
白木 賢太郎  筑波大学, 数理物質系, 教授 (90334797)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2024-03-31
キーワードASC-speck / インタラクトーム / 液液層分離
研究実績の概要

アミロイドやDNA/RNAなどの核酸や天然変性領域をもつタンパク質などは、細胞質内液滴を形成する。神経変性疾患やウイルス感染細胞では液滴状の小体が観察される。一方、炎症性サイトカインであるIL-1βの活性化に必須の細胞内自然免疫複合体であるインフラマソームの重要な構成タンパク質であるASCは、細胞内小器官とは異なる液滴に濃縮され、先述の小体と同様の小体を形成する。この小体はインフラマソームの構成成分であるASCを含むことからASC-speckと呼ばれている。先行研究でASC-speckを免疫染色し、電子顕微鏡によって観察すると、膜を持たない液滴からなる小体であることがわかっていた。
本研究では、液液層分離の形態を示すASC-speckにどのような分子群が関与して、病態が形成されていくのかを明らかにし、この新しい機序の鍵となる責任標的分子を同定するために、ヒト20kタンパク質アレイと近位依存性ビオチン化酵素を融合させたASCを使用して、ASCと相互作用するタンパク質やASCと協働するタンパク質群(インタラクトーム)のうち、液液層分離と強く相関する天然変性領域をもつタンパク質群を明らかにした。
NLRP3をbeitにしたスクリーニングで上位のシグナルを得られたタンパク質のうち、タンパク質内部に天然変性領域をもつ候補タンパク質をCANEと命名した。CANEは液液層分離に寄与し、ASC-speckに凝集する。このタンパク質に対する抗体を作製して、NLRP3の抗体との蛍光二重染色を行うと、実際にNLRP3のリガンドで刺激したTHP-1細胞由来マクロファージの細胞質中に凝集体として観察された。CANEを恒常的に発現するマウスを作製すると慢性的炎症を呈することから、CANEは液液相分離異常を誘導する責任タンパク質のひとつで、その制御異常により病理学的な変化をもたらす可能性が示された。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] CANE, a component of the NLRP3 inflammasome, promotes inflammasome activation2024

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Naoe、Kurata Mie、Yamamoto Toshihiro、Sakamoto Akimasa、Takada Yasutsugu、Kosako Hidetaka、Takeda Hiroyuki、Sawasaki Tatsuya、Masumoto Junya
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 213 ページ: 1~10

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2300175

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tumor Necrosis Factor and Interleukin-1β Upregulate NRP2 Expression and Promote SARS-CoV-2 Proliferation2023

    • 著者名/発表者名
      Ishitoku Michinori、Mokuda Sho、Araki Kei、Watanabe Hirofumi、Kohno Hiroki、Sugimoto Tomohiro、Yoshida Yusuke、Sakaguchi Takemasa、Masumoto Junya、Hirata Shintaro、Sugiyama Eiji
    • 雑誌名

      Viruses

      巻: 15 ページ: 1498~1498

    • DOI

      10.3390/v15071498

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bioprosthetic Valve Deterioration: Accumulation of Circulating Proteins and Macrophages in the Valve Interstitium2023

    • 著者名/発表者名
      Sakaue Tomohisa、Koyama Tadaaki、Nakamura Yoshitsugu、Okamoto Keitaro、Kawashima Takayuki、Umeno Tadashi、Nakayama Yasuhide、Miyamoto Shinji、Shikata Fumiaki、Hamaguchi Mika、Aono Jun、Kurata Mie、Namiguchi Kenji、Uchita Shunji、Masumoto Junya、Yamaguchi Osamu、Higashiyama Shigeki、Izutani Hironori
    • 雑誌名

      JACC: Basic to Translational Science

      巻: 8 ページ: 862~880

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2023.01.003

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 細胞傷害と炎症-Cell Injury and Inflammation-2024

    • 著者名/発表者名
      増本純也
    • 学会等名
      第113回日本病理学会総会-ワークショップ2 病理学総論再考-
    • 招待講演
  • [学会発表] NLRP3インフラマソームの機能を調節する新規分子の同定2023

    • 著者名/発表者名
      増本純也ら
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会

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公開日: 2024-12-25  

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