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2023 年度 実施状況報告書

L-fucose投与によるIgGの量の制御と分子機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K19443
研究機関東北医科薬科大学

研究代表者

顧 建国  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40260369)

研究分担者 高橋 伸一郎  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)
中の 三弥子  広島大学, 統合生命科学研究科(先), 准教授 (40397724)
福田 友彦  東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (40433510)
下平 秀樹  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (70373214)
山口 芳樹  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (90323451)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
キーワード糖鎖 / IgG / Fut8
研究実績の概要

抗体は、侵入する病原体や異物に対する防御に不可欠である。これまでの研究によって、免疫グロブリンG (IgG)上の糖鎖構造の違いは、IgGの機能(質)に大きな影響を与えることが明らかになりつつある。その代表的な糖鎖構造としてフコース転移酵素(Fut8)によるコアフコース修飾(コアフコシル化)が挙げられる。IgGのコアフコースを除去すると、ADCC活性が50倍以上に上昇することや、IgGとFc受容体(FcγR)との親和性が亢進することが示されている。申請者らは、Fut8ヘテロ欠損(Fut8+/-)マウスの血清IgGの量が野生型マウスに比べて有意に低下することや、そのFut8ヘテロマウスにL-fucoseを経口投与することでIgGの量が投与量依存的に増加することを見出した。申請者らは、オボアルブミン(OVA)を抗原としてマウスに免疫し、その後OVA抗原を認識するIgGの産生量を測定した。その結果、野生型マウスよりFut8ヘテロマウスのIgG抗体産生量が明らかに低下していることを明らかにした。面白いことに、その低下はL-fucoseの経口投与で改善された。L-fucoseの投与によって脾臓を含む多く臓器にコアフコシル化の増加がLCAなどのレクチンで確認された。また、L-fucoseの投与は、IgGの保護に機能する胎児性Fc受容体(FcRn)の発現に影響を与えないことも明らかにしている。一方、免疫細胞に発現するFcγR IVは、野生マウスに比べFut8ヘテロマウスでの発現が亢進された。その上昇はL-fucoseの経口投与で抑制された。さらに、ミクログリアBV2細胞にFcγR IVの発現を欠失させると、IgGの細胞内への取り込みが阻害された。以上の結果を統合的に考えると、IgGのコアフコシル化はIgGの安定性に極めて重要であると言える。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予想していた結果が得られつつある。

今後の研究の推進方策

本研究は、L-fucose投与によるIgGのコアフコシル化と量の制御機構を解明するとともに、抗体医療や全身性エリテマトーデス(SLE)を含めた様々な疾患の新規診断・治療法の開発に貢献することを目指す。その目標を達成するため、今年度は以下の4点を検討する。
1)IgG上に付加されている糖鎖構造による細胞へに取り込みの制御と分子機序を解析する。
2)コアフコシル化によるIgGのFc受容体の発現とその制御を解析する。
3)SLEなどの膠原病患者検体におけるIgG量とIgGの糖鎖構造を解析する。

次年度使用額が生じた理由

臨床検体を収集するため予想より時間がかかる。これまでに収集した患者さんの血清を最終年度に血清IgGの精製や糖鎖構造解析を行い病態との関連性を解析する。それには高額の費用が必要となる。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] 大連医科大学/汕頭大学医学院(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      大連医科大学/汕頭大学医学院
  • [雑誌論文] Exogenous l-fucose attenuates neuroinflammation induced by lipopolysaccharide2024

    • 著者名/発表者名
      Xu Xing、Fukuda Tomohiko、Takai Jun、Morii Sayaka、Sun Yuhan、Liu Jianwei、Ohno Shiho、Isaji Tomoya、Yamaguchi Yoshiki、Nakano Miyako、Moriguchi Takashi、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 300 ページ: 105513~105513

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105513

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BRCC36 associates with FLT3‐ITD to regulate its protein stability and intracellular signaling in acute myeloid leukemia2024

    • 著者名/発表者名
      Liu Jianwei、Isaji Tomoya、Komatsu Sachiko、Sun Yuhan、Xu Xing、Fukuda Tomohiko、Fujimura Tsutomu、Takahashi Shinichiro、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 ページ: 1196~1208

    • DOI

      10.1111/cas.16090

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Core fucosylation regulates the ovarian response via FSH receptor during follicular development2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Tiantong、Zhang Zhiwei、Qu Changduo、Song Wanli、Li Ming、Shao Xiaoguang、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo、Taniguchi Naoyuki、Li Wenzhe
    • 雑誌名

      Journal of Advanced Research

      巻: XX ページ: 1~16

    • DOI

      10.1016/j.jare.2024.01.025

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Focal-adhesion kinase regulates the sialylation of N-glycans via the PI4KIIα-PI4P pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Sun Yuhan、Isaji Tomoya、Oyama Yoshiyuki、Xu Xing、Liu Jianwei、Hanamatsu Hisatoshi、Yokota Ikuko、Miura Nobuaki、Furukawa Jun-ichi、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 ページ: 105051~105051

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105051

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A highly specific antibody against the core fucose of the N-glycan in IgG identifies the pulmonary diseases and its regulation by CCL22023

    • 著者名/発表者名
      Kanto Noriko、Ohkawa Yuki、Kitano Masato、Maeda Kento、Shiida Masafumi、Ono Tatsuya、Ota Fumi、Kizuka Yasuhiko、Kunimasa Kei、Nishino Kazumi、Mukai Mikio、Seike Masahiro、Azuma Arata、Harada Yoichiro、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo、Taniguchi Naoyuki
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 ページ: 105365~105365

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105365

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Regulatory functions of glycosylation in cancer and neuroinflammation and the possibility of application2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu
    • 学会等名
      5th IEEE Eurasia Conference on Biomedical Engineering, Healthcare and Sustainability 2023
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Functional analysis of N-glycan in cancers and its application2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu
    • 学会等名
      2023 NSFC-CAS-JSPS forum Translational Medicine and Innovative Drug Research
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Alteration in N‐Glycans in Cancer Drug Resistance: A New Function of GnT-III2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu, Tomoya Isaji and Tomohiko Fukuda
    • 学会等名
      International symposium on glycoconjugates (Glyco26)
    • 国際学会
  • [学会発表] BRCC36とFLT3-ITDの相互作用による蛋白質の安定性と細胞内シグナルへの影響2023

    • 著者名/発表者名
      伊左治 知弥、劉 健偉,段 程偉 ,小松 祥子,福田 友彦,藤村 務,髙橋 伸一郎 ,顧 建国
    • 学会等名
      第42回日本糖質学会年会
  • [学会発表] Exogenous L-Fucose attenuates neuroinflammation induced by lipopolysaccharide in Fut8 heterozygous knockout mouse2023

    • 著者名/発表者名
      徐 興, 福田 友彦, 高井 淳, 中ノ 三弥子, 森口 尚, 顧 建国
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
  • [備考] 東北医科薬科大学 薬学部 細胞制御学

    • URL

      https://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/lab/lp_d02/

URL: 

公開日: 2024-12-25  

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