2023 年度研究成果報告書

グアニン四重鎖による翻訳制御に潜むがん細胞選択的な脆弱性

研究課題

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研究課題/領域番号	22K19469
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分50:腫瘍学およびその関連分野
研究機関	公益財団法人がん研究会
研究代表者	清宮啓之公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
研究期間 (年度)	2022-06-30 – 2024-03-31
キーワード	グアニン四重鎖 / 翻訳制御 / 抗悪性腫瘍薬 / 薬剤反応性
研究成果の概要	グアニン四重鎖（G4）安定化化合物（G4リガンド）による翻訳抑制の標的特異性と制がん分子機構の解明を目指し、以下の成果を得た。まず、G4リガンド感受性がん細胞にG4リガンドを処理したときに絶対量が減少または翻訳効率が低下するタンパク質群は、遺伝子コード鎖の5’非翻訳領域におけるG4形成配列密度が高いことが判明した。これらのタンパク質群には翻訳やリボソーム生合成に関与する因子が多く含まれており、G4リガンドを処理したがん細胞株では時間依存的にタンパク質生合成が抑制されることが見出された。以上より、G4リガンドはRNA G4を過度に安定化することで翻訳を抑制し、制がん効果を発揮すると考えられた。
自由記述の分野	腫瘍治療学、分子生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究により、G4の安定化はゲノムワイドな翻訳抑制をもたらすことが明らかとなった。バクテリアではゲノムからG4形成配列が進化の過程で排除されている一方、真核生物では多数のG4形成配列が出現するとともにG4を解消するヘリカーゼなどが発達していることを考え合わせると、G4はゲノム機能のfine tunerとして働くものと考察される。一方、医療への応用面では、本研究で得られた知見は G4を標的とした新規がん治療薬開発のための基盤概念になると期待される。とりわけ、G4リガンド感受性のがん細胞には肺がん・膵がん・神経膠芽腫などの難治がんが多く含まれており、本研究成果の社会的意義は大きいと考えられる。