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2022 年度 実施状況報告書

自閉スペクトラム症における異常伸長リピート翻訳の病的意義

研究課題

研究課題/領域番号 22K19492
研究機関大阪大学

研究代表者

森 康治  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40775318)

研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
キーワード自閉スペクトラム症 / RAN翻訳 / リピート伸長
研究実績の概要

自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーションや対人的相互反応の困難さ、特定の運動や会話の反復、固執やこだわりなどを主徴としており、こうした特性は発達早期から存在する。そのため自閉スペクトラム症は通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる例が約3割で報告されている。さらに、かつて小児期崩壊性障害と呼ばれた経過不良の一群についても現在の診断基準(DSM-5)では自閉スペクトラム症に内包されている。このような見地から自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高いと考えた。最近、自閉スペクトラム症に関連する異常伸長核酸リピートが新たに見出された。同定された自閉症リピートは、次世代シークエンサーの性能およびin silicoでのゲノム解析技術の限界から解析が進んでこなかった「ゲノム脆弱部位」と呼ばれる不安定で多型が多い領域に高頻度に見出されている。本年度は認知症患者を中心として大阪大学精神医学教室に蓄積されている患者由来DNA検体からリピートの検出を行ったところ、臨床的に自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出された。現在当該リピート伸長におけるリピート翻訳の機序や病態との関連について解析を進めている。また他の自閉スペクトラム症関連リピートについても解析をはじめている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出され、当該リピートの翻訳機序についての解析が進んでいるため。

今後の研究の推進方策

上記のリピート伸長におけるリピート翻訳の病的意義を検証するとともに他の自閉スペクトラム症関連リピートについても検証を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

研究の進捗に変更があったため。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Repeat-associated non-AUG translation in neuromuscular diseases: mechanisms and therapeutic insights2023

    • 著者名/発表者名
      Fujino Yuzo、Mori Kohji、Nagai Yoshitaka
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 173 ページ: 273~281

    • DOI

      10.1093/jb/mvad012

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] RNA Dysmetabolism and Repeat-Associated Non-AUG Translation in Frontotemporal Lobar Degeneration/Amyotrophic Lateral Sclerosis due to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion2023

    • 著者名/発表者名
      Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Shinji Tagami, Manabu Ikeda
    • 雑誌名

      JMA Journal

      巻: 6 ページ: 1-15

    • DOI

      10.31662/jmaj.2022-0160

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Therapeutic reduction of GGGGCC repeat RNA levels by hnRNPA3 suppresses neurodegeneration in Drosophila models of C9orf72-linked ALS/FTD2023

    • 著者名/発表者名
      Taminato Tomoya、Takeuchi Toshihide、Ueyama Morio、Mori Kohji、Ikeda Manabu、Mochizuki Hideki、Nagai Yoshitaka
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 32 ページ: 1673~1682

    • DOI

      10.1093/hmg/ddac298

    • 査読あり
  • [学会発表] Arginine-rich dipeptide repeat proteins inhibit the activity of the RNA exosome complex and promote the accumulation of C9ORF72 expanded hexanucleotide repeat RNA2023

    • 著者名/発表者名
      Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tomoko Yamashita, Shiho Gotoh, Manabu Ikeda
    • 学会等名
      AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
    • 国際学会
  • [学会発表] Suppression of a novel RAN translation regulator reduce poly-GA DPR expression in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS2023

    • 著者名/発表者名
      Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
    • 学会等名
      AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
    • 国際学会
  • [学会発表] Proximity labelling proteomics identified a novel molecule in the C9orf72 repeat RNA degradation pathway in FTLD/ALS2023

    • 著者名/発表者名
      Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Manabu Ikeda
    • 学会等名
      AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
    • 国際学会
  • [学会発表] C9orf72変異型前頭側頭型認知症・筋萎縮性側索硬化症におけるリピート伸長関連病態について2023

    • 著者名/発表者名
      森康治
    • 学会等名
      老年・認知症ミーティング 2023.3.17 オンライン
    • 招待講演
  • [学会発表] siRNA-knockdown screening for potential RAN translation modulators in cellular models of C9orf72 FTLD/ALS2022

    • 著者名/発表者名
      Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
    • 学会等名
      International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional analysis of a potential RAN translation regulator in C9orf72 FTLD/ALS2022

    • 著者名/発表者名
      Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
    • 学会等名
      International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
    • 国際学会
  • [学会発表] 日本認知症学会 学会賞受賞講演 C9orf72リピート伸長による前頭側頭葉変性症の分子病態2022

    • 著者名/発表者名
      森康治
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
    • 招待講演
  • [学会発表] C9orf72 FTLD/ALS関連RAN翻訳修飾因子の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      後藤志帆 森康治 宮本哲愼 魚住亮太 山下智子 赤嶺祥真 近江翼 近藤志都子 河邉有哉 永井義隆 池田学
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
  • [学会発表] C9orf72-FTLD/ALSにおけるGGGGCC リピートRNA分解促進因子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      魚住亮太, 森康治, 後藤志帆, 宮本哲愼, 近藤志都子, 山下智子, 河邉有哉, 池田学
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
  • [学会発表] 精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析2022

    • 著者名/発表者名
      宮本 哲愼, 森 康治, 魚住 亮太, 後藤 志帆, 山下 智子, 近藤 志都子, 赤嶺 祥真, 佐竹祐人, 佐藤 俊介, 鐘本 英輝, 吉山 顕次, 山本 美都子, 工藤 喬, 森原 剛史, 池田 学
    • 学会等名
      第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
  • [学会発表] (シンポジウム)前頭側頭葉変性症におけるRNA-翻訳研究 RNA-translation research in frontotemporal lobar degeneration2022

    • 著者名/発表者名
      森康治
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会/第65回日本神経化学会大会/第32回日本神経回路学会大会 沖縄 2022.6.30-7.3 沖縄
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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