自閉スペクトラム症における異常伸長リピート翻訳の病的意義

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19492
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森 康治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40775318)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2025-03-31
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / ゲノム脆弱部位 / RAN翻訳 / リピート翻訳

研究実績の概要

自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーションや対人的相互反応の困難さ、特定の運動や会話の反復、固執やこだわりなどを主徴としており、こうした特性 は発達早期から存在する。そのため自閉スペクトラム症は通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる 例が約3割で報告されている。さらに、かつて小児期崩壊性障害と呼ばれた経過不良の一群についても現在の診断基準(DSM-5)では自閉スペクトラム症に内包さ れている。このような見地から自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高いと考えた。最近、自閉スペクト ラム症に関連する異常伸長核酸リピートが新たに見出された。同定された自閉症リピートは、次世代シークエンサーの性能およびin silicoでのゲノム解析技術 の限界から解析が進んでこなかった「ゲノム脆弱部位」と呼ばれる不安定で多型が多い領域に高頻度に見出されている。本年度は認知症患者を中心として大阪大学精神医学教室に蓄積されている患者由来DNA検体からリピートの検出を行ったところ、臨床的に自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出された。現在患者由来組織も活用しながら当該リピート伸長におけるリピート翻訳の機序や病態との関連について解析を進めている。また他の自閉スペクトラム症関連リピートについても解析をはじめており、リピート翻訳産物の同定およびリピート翻訳産物が本来の遺伝子産物の発現に与える影響についても検証を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通りに進展しているため。

今後の研究の推進方策

上記のリピート伸長におけるリピート翻訳の病的意義をまとめて論文発表する。並行して現在解析中のもう一つの自閉スペクトラム症関連リピートおいても自閉スペクトラム症病態における意義についての解析を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA (2024)
  • 著者名/発表者名: Uozumi Ryota、Mori Kohji、Gotoh Shiho、Miyamoto Tesshin、Kondo Shizuko、Yamashita Tomoko、Kawabe Yuya、Tagami Shinji、Akamine Shoshin、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: 109303～109303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Shiho、Mori Kohji、Fujino Yuzo、Kawabe Yuya、Yamashita Tomoko、Omi Tsubasa、Nagata Kenichi、Tagami Shinji、Nagai Yoshitaka、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 300 ページ: 105703～105703
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aspects of degradation and translation of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Kohji、Gotoh Shiho、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 166 ページ: 156～171
  • DOI: 10.1111/jnc.15847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heterozygous splicing variant IVS9-7A>T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Kohji、Shigenobu Kazue、Beck Goichi、Uozumi Ryota、Satake Yuto、Suzuki Maki、Kondo Shizuko、Gotoh Shiho、Yonenobu Yuki、Kawai Makiko、Suzuki Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Mochizuki Hideki、Murayama Shigeo、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01629-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ANALYSIS OF THE GGC REPEAT LENGTH OF THE NOTCH2NLC GENE RESPONSIBLE FOR NEURONAL INTRANUCLEAR INCLUSION DISEASE IN A JAPANESE PSYCHIATRIC DEMENTIA COHORT (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Mori K, Akamine S, Uozumi R, Gotoh S, Kondo S, Umeda S, Satake Y, Suehiro T, Kanemoto H, Yoshiyama K, Morihara T, Ikeda M
  • 学会等名: AD/PD2024, March 5-9, 2024, Lisbon, Portugal
  • 国際学会
• [学会発表] 阪大精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮本哲愼, 森康治, 魚住亮太, 後藤志帆, 近藤志都子, 赤嶺祥真, 佐竹祐人, 佐藤俊介, 鐘本英輝, 吉山顕次, 池田学
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会 2023.11.24 奈良市