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2022 年度 実施状況報告書

がん特異的グルタミノリシスを利用したミトコンドリア標的セラノスティクス薬剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K19504
研究機関金沢大学

研究代表者

小林 正和  金沢大学, 保健学系, 教授 (30444235)

研究分担者 水谷 明日香  金沢大学, 保健学系, 助教 (00828452)
国嶋 崇隆  金沢大学, 薬学系, 教授 (10214975)
西井 龍一  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 分子イメージング診断治療研究部, グループリーダー (60463212)
川井 恵一  金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
キーワード核医学 / がん / グルタミノリシス / 分子イメージング / セラノティクス
研究実績の概要

本研究では、がん細胞におけるグルタミノリシス経路の可視化とミトコンドリアDNA標的治療法の確立を目指し、当該経路で特異的に亢進するアミノ酸トランスポーターASCT2とグルタミナーゼ (GLS)に高親和性を有する新規核医学セラノスティクス薬剤を開発することを目的とした。がん細胞では、「ワールブルク効果」と呼ばれる解糖系の代謝亢進が起きていることは古くから知られているが、糖代謝と関連の深いアミノ酸代謝にも劇的な代謝亢進が起こることが明らかになった。特に、がんに特異的なアミノ酸代謝として、「グルタミノリシス」が注目されているがんのグルタミノリシスとは、ASCT2によって細胞内に取り込まれたグルタミンがミトコンドリア内の代謝酵素GLSによってグルタミン酸に変換後、乳酸に分解される経路である。GLSが特異的に亢進するがん細胞において、抗酸化作用をもたらすグルタチオンが大量生成し、抗がん剤に対する薬剤耐性化が引き起こされるため、グルタミンからGLSによるグルタミン酸への移行量を正確に可視化できれば、がん細胞の薬剤耐性化が観察できる可能性が高いと期待した。
このような背景の中、2022年度には、ASCT2とGLSの両者に親和性を有する化合物を見出すため、ASCT2とGLSが発現しているがん細胞において、[3H]glutamineと既知のASCT2やGLSの基質・阻害剤等の化合物を使用し、ASCT2やGLSに対する各薬剤の親和性を評価した。その結果、ある一定レベルの親和性を有する2つの化合物の同定に至った。2023年度には、これらをリード化合物とし、研究分担者の協力の下、放射性ハロゲン標識体の標識原料を合成する予定である。加えて、これらの標識原料に対して、放射性ヨウ素標識体の合成及び評価を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究の準備にも時間がかかったが、当初の目標通り、2022年度はがんのグルタミノリシス経路を可視化を期待した化合物の同定に成功したため、2023年度は放射性ハロゲン標識体開発のための標識原料の合成と、放射性ヨウ素標識体の開発を行う予定である。

今後の研究の推進方策

2023年度は放射性ハロゲン標識体開発のための標識原料の合成と、放射性ヨウ素標識体の開発を行う予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/National Institutes of Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/National Institutes of Health
  • [雑誌論文] A single high-dose irradiation changes accumulation of methotrexate and gene expression levels of SLC and ABC transporters in cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Seki T, Mizutani A, Muranaka Y, Hirota S, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K, Kobayashi M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13 ページ: 1069321

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.1069321

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Biological Distribution after Oral Administration of Radioiodine-Labeled Acetaminophen to Estimate Gastrointestinal Absorption Function via OATPs, OATs, and/or MRPs2023

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Mizutani A, Muranaka Y, Yao J, Kobayashi M, Yamazaki K, Nishii R, Nishi K, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K.
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 15 ページ: 497~497

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics15020497

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of L-Alanine Metabolism in Bacteria and Whole-Body Distribution with Bacterial Infection Model Mice2023

    • 著者名/発表者名
      Muranaka Y, Matsue M, Mizutani A, Kobayashi M, Sato K, Kondo A, Nishiyama Y, Ohata S, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Shikano N, Okamoto S, Kawai K.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 4775~4775

    • DOI

      10.3390/ijms24054775

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [産業財産権] xCT機能診断薬2023

    • 発明者名
      小林正和,川井恵一,絹谷清剛,他5名
    • 権利者名
      小林正和,川井恵一,絹谷清剛,他5名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-028079

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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