ヘテロ性付与によるヒトiPS由来膵臓β細胞の機能向上

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19543
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 粂 昭苑 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70347011)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: インスリン / 膵臓 / 内分泌細胞

研究実績の概要

膵臓内分泌β細胞は血糖の恒常性維持において重要な役割を果たしている。糖尿病における膵臓β細胞の機能低下の一つの成因として、脱分化が考えられるようになってきた。脱分化による臓器の機能低下は膵臓β細胞のみならず、他の臓器にも共通して見られた現象であり、その意義と分子機序の解明が急がれる。一方、膵臓β細胞における不均一性 (ヘテロ性) が報告され、その意義が不明である。本研究では、分化・脱分化、ヘテロ性に関与する遺伝子群の作用機序の解明をめざし、将来それを応用したiPS細胞由来膵臓β細胞のヘテロ性付与による機能向上を目指している。
そのため、ヒト膵島のシングルセルRNA シーケンシングによるデータベース上の遺伝子情報との比較により、インスリン分泌を正に制御する因子、負に制御する因子、増殖に関与する因子で、健常者および糖尿病患者における遺伝子発現に差がみられる候補分子について検索した。得られた候補分子について、マウス膵島およびヒトiPS由来膵島における発現を検討した。また、ヘテロ性付与に関与する候補遺伝子としてTH（ドパミン合成酵素）をマウス膵臓β細胞において強制発現を行い、正常膵島細胞にある割合で混ぜることにより、膵島の糖応答性インスリン分泌能に与える影響について評価を行った。その結果、THを強制発現した膵島細胞を一定の割合で含む膵島のほうが、分泌能がやや低下したものの、より長期にわたり糖応答性インスリン分泌能が維持されることを見出した。この結果より、膵臓β細胞へのヘテロ性付与により、膵臓β細胞の機能温存を図ることができると推測された。今後さらに検証を進めたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Transient methionine deprivation triggers histone modification and potentiated differentiation of induced pluripotent stem cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozawa H., Kambe A, Hibi K, Murakami S, Oikawa A, Handa T, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Kimura H, Shiraki N, Kume S.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 41 ページ: 271-286
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxac082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promoting pancreatic β cell proliferation: a powerful key for realizing regenerative therapy for diabetes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimaya Y, Shiraki N, Kume S. Promoting pancreatic β cell proliferation: a powerful key for realizing regenerative therapy for diabetes.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 14 ページ: 522-524
  • DOI: 10.1111/jdi.13967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocol to generate human PSC-derived pancreatic beta-cells through methionine and zinc deprivation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sim Z.E, Enomoto T, Shiraki N, Kume S
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 102183 ページ: 102183
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cell-derived beta-cells in blood amino acids-like medium (2023)
  • 著者名/発表者名: Ali M, Kato Y, Shiraki N, Kume S
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 12 ページ: bio059581
  • DOI: 10.1242/bio.059581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of Vitamin D3 and Valproic Acid on the maturation of human induced pluripotent stem cell-derived enterocyte-like cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Leo S, Kato Y, Wu Y, Yokota M, Koike M, Yui S, Tsuchiya K, Shiraki N, Kume S
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 41 ページ: 775-791
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxad042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective proteasome degradation of the C-terminally-truncated human WFS1 mutants in the pancreatic beta cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokuma H, Sakano D, Tanabe, Tanizawa Y, Shiraki N, Kume S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 13 ページ: 1391-1540
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of cAMP(EPAC2) signaling pathway promotes hepatocyte attachment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Helena GA, Watanabe T, Kato Y, Shiraki N, Kume S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 12352
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39712-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A specific plasma amino acid profile in the Insulin2Q104del Kuma mice at the diabetic state and reversal from hyperglycemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi N, Enomoto T, Uefune F, Kato Y, Wu Y, Araki K, Sakano D, Shiraki N, Kume S. A
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 679 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.08.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut-Liver Microphysiological Systems Revealed Potential Crosstalk Mechanism Modulating Drug Metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Dhimas Agung Kurniawan, Sylvia Leo, Mutsumi Inamatsu, Sohei Funaoka, Taichi Aihara, Takeshi Sakura, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Tomoaki Matsugi, Katsuhiro Esashika, Nobuaki Shiraki, Shoen Kume, Hiroshi Kimura, Masaki Nishikawa, Yasuyuki Sakai,
  • 雑誌名: PNAS NEXUS 巻: 3 ページ: pgae070
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgae070.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Methionine metabolism regulates pluripotent stem cell through zinc mobilization. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Shiraki, Erinn Zixuan Sim, Takayuki Enomoto, Nao Furuta, Soshiro Kashio, Taiho Kambe, Tomonori Tsuyama, Akihiro Arakawa, Hiroki Ozawa, Mizuho Yokoyama, Masayuki Miura, Shoen Kume
  • 学会等名: ISSCR
  • 国際学会
• [学会発表] Transient methionine deprivation triggers histone modification and potentiates differentiation of induced pluripotent stem cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Ozawa, Azusa Kambe, Kodai Hibi, Satoshi Murakami, Akira Oikawa, Tetsuya Handa, Katsunori Fujiki, Ryuichiro Nakato, Katsuhiko Shirahige, Hiroshi Kimura, Nobuaki Shiraki and Shoen Kume
  • 学会等名: ISSCR
  • 国際学会
• [学会発表] 多能性幹細胞からの膵分化誘導におけるメチオニンと亜鉛シグナルの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞由来膵島の分化誘導研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] HSVTK-GCV自殺スイッチを利用したiPS細胞由来β細胞における造腫瘍抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岸本恵理子, 徳間啓, 白木伸明, 坂野大介, 粂昭苑
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] 膵臓β細胞における不均一なドーパミン合成能の生理学的役割の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富永成海, 上船史弥, 井上愛里, 板谷勇輝, 徳間啓, 白木伸明, 坂野大介, 粂昭苑
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] 共培養系を用いたiPS-小腸細胞と肝細胞との相互作用の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村莉瑠, 西藤巧, 渡邊輝彦,長田優菜,白木伸明, 粂昭苑
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] 5-アミノレブリン酸を用いた光線力学療法のヒトiPS膵臓分化誘導への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀宜・小倉俊一郎・白木伸明・粂昭苑
  • 学会等名: 日本分子生物学会