肝グルコース取り込みによる新規代謝制御の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19545
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: 肝臓 / 糖取り込み

研究実績の概要

本研究では、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明を進めた。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いた解明を進めた。
本年度は、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行った。1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化による肝グルコース取り込みとGck活性の役割の解明を行った。具体的には、Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスから、初代培養肝細胞を単離し、Gckが肝グルコース取り込みに及ぼす作用を解明を進めた。その結果Gck活性の抑制が糖取り込み低下に、増強が脂肪化による糖取り込み障害の抑止につながることを見出した。2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓グルコース取り込みへの作用を解析した。その結果Gck活性の抑制が耐糖能障害につながることを見出した。3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、糖脂質代謝解析を行った。Gck活性の増強が、脂肪肝による耐糖能障害の予防につながることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行った。
1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化による肝グルコース取り込みとGck活性の役割の解明を行った。具体的には、Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスから、初代培養肝細胞を単離し、Gck活性が肝グルコース取り込みに及ぼす作用を解明を進めた。その結果Gck活性の抑制が糖取り込み低下に、増強が脂肪化による糖取り込み障害の抑制につながることを見出した。
2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓グルコース取り込みへの作用を解析した。その結果Gck活性の抑制が耐糖能障害につながることを見出した。
3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、糖脂質代謝解析を行った。Gck活性の増強が、脂肪肝による耐糖能障害の予防につながることを見出した。
上記のごとく、研究計画は予定どおり、おおむね順調に進展した。

今後の研究の推進方策

今後も、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行う。
1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化によるGck活性の役割を解明する。Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスから、初代培養肝細胞を単離し、Gck活性が遺伝子転写制御に及ぼす作用を解明を行う。
2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓遺伝子転写変化、さらには、その糖脂質代謝表現型解析を行う。
3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、肝臓遺伝子転写変化・糖脂質代謝の解析を行う。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: 南デンマーク大学
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 14 ページ: 167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 迷走神経性臓器連関による糖代謝恒常性維持とその破綻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Modal shift of hepatocyte death in nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/