|
本研究では、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明を進めた。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いた解明を進めた。
本年度は、初年度に引き続き、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行った。1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化によるGck活性の役割解明に取り組んだ。Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスの肝臓解析を行い、Gck活性が遺伝子転写制御に及ぼす作用の解明を行った。具体的には、Gckと結合し、その活性を抑制するGKRPの遺伝子改変マウスの解析を行った。解析には、Gck活性を相対的に増強させうるGKRP-K126R変異マウスと、減弱させ得るGKRP-K126Q変異マウスを用いた。2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓遺伝子転写変化が、マウス糖脂質代謝表現型解析に及ぼす作用を解明した。3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、肝臓遺伝子転写変化・糖脂質代謝の解析を行った。
|
