消化器癌に対してゲノム領域選択的にエピゲノムを改変する新たな阻害剤の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19553
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: がん / エピゲノム

研究実績の概要

ゲノム情報を制御し細胞の性質を運命づけるゲノム修飾情報であるエピゲノムは、その異常により消化器癌など多くの悪性腫瘍の発生と進展に寄与している。それゆえ、癌ドライバーとして機能し、治療標的となり得るドライバーエピゲノム異常を同定し、それら重要なエピゲノムを標的とした機能性分子を開発して新たな治療基盤を創生することが、特に薬剤抵抗性の難治癌症例に対して求められている。エピゲノムに対する従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及ぶ弊害があるため、本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤やヒストンアセチル化酵素阻害剤の構造を改変・簡略化し、PIPと縮合してそれぞれ腫瘍細胞へ投与し増殖抑制作用を確認するとともに、PIPが認識する配列を含む領域において有意にエピゲノム改変が起きることを確認した。癌で治療標的となり得る重要なエピゲノム異常領域を同定する研究では、EBウイルス感染によるエピゲノム異常が発癌に寄与する胃癌や上咽頭癌などのEBV関連腫瘍について解析した。EBV感染によりEBVゲノムがヘテロクロマチンに結合しエンハンサーの活性化マークを上昇させ癌原遺伝子を発現上昇させる「エンハンサー侵襲」が胃癌だけでなく上咽頭癌でも重要であることを報告した。またHi-ChIP法を用いて、癌で特異的に異常形成されるエンハンサー・プロモーター間の近接関係を網羅的に解析した。それら異常活性化エンハンサーに有意に認める転写因子結合モチーフ配列を同定し、候補群の中からTCF7が重要な転写因子であり、下流標的として癌遺伝子MYBの異常活性化が癌細胞増殖に重要であること、CRISPRiによるエンハンサーの特異的な不活化の効果も確認し新たなPIPの標的候補と考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University
• [雑誌論文] Aberrant Upregulation of RUNX3 Activates Developmental Genes to Drive Metastasis in Gastric Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Suda K, Okabe A, Matsuo J, Chuang LSH, Li Y, Jangphattananont N, Mon NN, Myint K, Yamamura A, So JBY, Voon D, Yang H, Guan Y, Kaneda A, Ito Y
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 4 ページ: 279～292
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0165
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin activation with H3K36me2 and compartment shift in metastatic castration-resistant prostate cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka S, Okabe A, Kanesaka M, Rahmutulla B, Fukuyo M, Seki M, Hoshii T, Sato H, Imamura Y, Sakamoto S, Ichikawa T, Kaneda A
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 588 ページ: 216815～216815
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancer infestation drives tumorigenic activation of inactive B compartment in Epstein-Barr virus-positive nasopharyngeal carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Mizokami H, Okabe A, Choudhary R, Mima M, Saeda K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Seki M, Goh BC, Kondo S, Dochi H, Moriyama-Kita M, Misawa K, Hanazawa T, Tan P, Yoshizaki T, Fullwood MJ, Kaneda A
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 102 ページ: 105057～105057
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated Enhancer Regulatory Network by Enhancer-Promoter Looping in Gastric Cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhu T, Okabe A, Usui G, Fujiki R, Komiyama D, Huang KK, Seki M, Fukuyo M, Abe H, Ning M, Okada T, Minami M, Matsumoto M, Fan Q, Rahmutulla B, Hoshii T, Tan P, Morikawa T, Ushiku T, Kaneda A
  • 雑誌名: NAR Cancer 巻: 6 ページ: zcae020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of frequent hypermethylation with high grade histological subtype in lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui G, Seki M, Fukuyo M, Matsusaka K, Hoshii T, Sata Y, Morimoto J, Hata A, Nakajima T, Rahmutulla B, Kaiho T, Inage T, Tanaka K, Sakairi Y, Suzuki H, Yoshino I, Kaneda A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 3003～3013
  • DOI: 10.1111/cas.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated environmental, lifestyle, and epigenetic risk prediction of primary gastric neoplasia using the longitudinally monitored cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui G, Matsusaka K, Huang KK, Zhu F, Shinozaki T, Fukuyo M, Rahmutulla B, Yogi N, Okada T, Minami M, Seki M, Sakai E, Fujibayashi K, Tsao SKK, Khor C, Ang TL, Abe H, Matsubara H, Fukayama M, Gunji T, Matsuhashi N, Morikawa T, Ushiku T, Yeoh KG, Tan P, Kaneda A
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 98 ページ: 104844～104844
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peritumoral SPARC expression induced by exosomes from nasopharyngeal carcinoma infected Epstein‐Barr virus: A poor prognostic marker (2023)
  • 著者名/発表者名: Dochi H, Kondo S, Komura S, Moriyama-Kita M, Komori T, Nanbo A, Sakaguchi M, Fukuyo M, Hamabe-Horiike T, Tanaka M, Mizokami H, Kano M, Kitagawa Y, Kobayashi E, Hirai N, Ueno T, Nakanishi Y, Endo K, Sugimoto H, Hanayama R, Kaneda A, Yoshizaki T
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 154 ページ: 895～911
  • DOI: 10.1002/ijc.34777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Epstein-Barr virus rewires 3D chromatin and epigenetically drives gastric tumorigenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 2024 International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim and associated Panel/Board meetings
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Accumulation of epigenetic alteration in tumorigenesis of gastric cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: The weekly NCCS & Duke-NUS CSCB Joint Research-In-Progress Seminar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic rewiring driven by Epstein-Barr Virus infection in gastric and other cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 16th Asian Epigenomics Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 外来DNAによる3Dクロマチン構造異常と発癌分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 第32回日本癌病態治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic drivers of gastric tumorigenesis induced by environmental factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: The 7th Dongwu Forum on Gastrointestinal Neoplasm
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃癌・大腸癌の分子サブタイプ層別化と前癌病変の異常蓄積 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 岩手医科大学医学部病理診断学講座菅井有教授退職記念研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic evolution of gastric cancer by environmental stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenomic rewiring by environmental factors during gastric tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: Cancer Epigenetics Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] がんゲノムペディア (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤木亮次、金田篤志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/