2023 年度研究成果報告書

消化器癌に対してゲノム領域選択的にエピゲノムを改変する新たな阻害剤の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	22K19553
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
研究機関	千葉大学
研究代表者	金田篤志千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
研究期間 (年度)	2022-06-30 – 2024-03-31
キーワード	がん / エピジェネティクス
研究成果の概要	発生や分化など細胞運命はDNAメチル化やヒストン修飾等のエピゲノムが決定し、その異常は様々な疾患の原因となる。本研究では胃癌で認める重要なエピゲノム変化や３Dクロマチン構造を細胞株および臨床胃癌標本を用いて解析し、重要なエンハンサーの異常活性化やそのモチーフ配列、結合する転写因子、また外来ウイルスなど癌発生に重要な環境要因によるエピゲノム変化と標的領域の配列特性を同定した。特定の塩基配列的特徴を持ったゲノム領域にエピゲノム酵素阻害薬を誘導できるようにPIポリアミドとの縮合化合物を合成し、領域選択的なエピゲノム修飾介入を行って、選択的エピゲノム改変による新たな抗癌化合物開発の基盤を構築した。
自由記述の分野	消化器癌
研究成果の学術的意義や社会的意義	癌に対しゲノム変異を応用した標的薬剤開発やがんゲノム医療が進められている中で、もう一つの重要なドライバー分子異常であるエピゲノム異常に対する治療開発は遅れている。本研究では胃癌や、ウイルス感染など発癌性のエピゲノム異常を誘導する環境要因に焦点を当て、発癌に重要なエンハンサー領域のエピゲノム異常や３Dクロマチン構想変化、その原因となる転写因子や外来ウイルスDNAの結合など、癌発生に重要なエピゲノム変化を同定した。それら特定の塩基配列的特徴を持ったゲノム領域に、エピゲノム酵素阻害薬を誘導できるようにPIポリアミドとの縮合化合物を合成し、選択的エピゲノム改変による新たな抗癌剤開発の基盤を築いた。