子宮内膜のヒストン修飾に着目した着床障害の診断法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22K19596
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40598653) ; 藍川 志津 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80884577) ; 赤枝 俊 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (10898084)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• キーワード: 胚移植反復不成功 / ヒストン修飾 / エピゲノム / 子宮内膜 / 胚浸潤 / 着床不全 / 子宮内膜間質 / 脱落膜

研究実績の概要

生殖補助医療において良好胚移植の反復不成功で定義される着床不全は生殖医療最大の課題である。着床では、胚が子宮内膜に接着すると、その周囲に存在する間質細胞は多核の性質をもつ脱落膜と呼ばれる細胞へと分化し、胚は上皮を超えて脱落膜（間質）へ浸潤する（胚浸潤）。本研究ではまずヒト着床期子宮内膜の網羅的遺伝子発現解析を行い、健常群と着床不全患者群とで発現変動のある遺伝子を探索した。抑制的エピゲノム修飾であるヒストンH3のリジン27トリメチル化（H3K27me3）の標的遺伝子群の発現上昇が着床不全群で生じていることを見出した。H3K27me3の修飾に関わる主要な酵素Enhancer of zeste homolog 2（EZH2）発現が着床不全時には低下した。子宮特異的Ezh2欠損マウスを用いて子宮内膜のEzh2の機能を解析し、Ezh2欠損マウスでは新生仔数が少なく不妊の表現型を呈すること、不妊の原因として胚浸潤ができないこと、が判明した。マウス着床期子宮内膜を用いて、RNA-seqとH3K27me3に対するChIP-seqを行ったところ、Ezh2はH3K27me3修飾を介し、細胞周期遺伝子の特に有糸分裂に関わる遺伝子群の発現を抑制していることを見出した。この結果と合致して、胚浸潤期の子宮内膜の組織形態学的観察により、Ezh2欠損子宮では間質細胞が細胞増殖し続け、多核の脱落膜細胞への分化が障害され、胚浸潤が妨げられていることが示された。本研究により、Ezh2による抑制的ヒストン修飾が子宮内膜細胞分化を誘導し胚浸潤を促進することが示され、着床制御の新たな機序が解明できた。本研究成果により、着床期子宮内膜の細胞分化の評価が着床能の指標として利用できる可能性や、子宮内膜の細胞分化の状態を改善させる何らかの治療法を開発することで不妊症・不育症が克服できる可能性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Age and menstrual cycle may be important in establishing pregnancy in female athletes after retirement from competition (2024)
  • 著者名/発表者名: Nose-Ogura S, Yoshino O, Kamoto-Nakamura H, Kanatani M, Harada M, Hiraike O, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Phys Sportsmed 巻: 52 ページ: 175-180
  • DOI: 10.1080/00913847.2023.2199687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of a novel pain management device, AT-04, for endometriosis-related pain: study protocol for a phase III randomized controlled trial (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Yoshino O, Taniguchi F, Harada T, Momoeda M, Osuga Y, Hikake T, Hattori Y, Hanawa M, Inaba Y, Hanaoka H, Koga K.
  • 雑誌名: Reprod Health 巻: 21 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s12978-024-01739-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Call for New Theories on the Pathogenesis and Pathophysiology of Endometriosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Endometriosis Initiative Group.
  • 雑誌名: J Minim Invasive Gynecol 巻: Online ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jmig.2024.02.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lifestyle and fertility-specific quality of life affect reproductive outcomes in couples undergoing in vitro fertilization (2024)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Harada M, Komiya S, Akiyama I, Tuchida C, Nakaoka Y, Fukuda A, Morimoto Y, Kawahara T, Ishikawa Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 15 ページ: 1346084
  • DOI: 10.3389/fendo.2024.1346084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Harada M, Kusamoto A, Xu Z, Tanaka T, Sakaguchi N, Kunitomi C, Azhary JMK, Takahashi N, Urata Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 14 ページ: 1124405
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1124405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Artificial oocyte activation using Ca(2+) ionophores following intracytoplasmic sperm injection for low fertilization rate (2023)
  • 著者名/発表者名: Akashi K, Yamada M, Jwa SC, Utsuno H, Kamijo S, Hirota Y, Tanaka M, Osuga Y, Kuji N.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 14 ページ: 1131808
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1131808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen-induced exosomal miR-379-5p release determines granulosa cell fate: cellular mechanism involved in polycystic ovaries (2023)
  • 著者名/発表者名: Salehi R, Wyse BA, Asare-Werehene M, Esfandiarinezhad F, Abedini A, Pan B, Urata Y, Gutsol A, Vinas JL, Jahangiri S, Xue K, Xue Y, Burns KD, Vanderhyden B, Li J, Osuga Y, Burger D, Tan SL, Librach CL, Tsang BK.
  • 雑誌名: J Ovarian Res 巻: 16 ページ: 74
  • DOI: 10.1186/s13048-023-01141-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The EZH2-PRC2-H3K27me3 axis governs the endometrial cell cycle and differentiation for blastocyst invasion (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Hirota Y, Aikawa S, Sakashita A, Shimizu-Hirota R, Takeda N, Ishizawa C, Iida R, Kaku T, Hirata T, Hiraoka T, Akaeda S, Matsuo M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 14 ページ: 320
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05832-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of a web-based fertility preservation training program for medical professionals in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Harada M, Horie A, Dai Y, Horiguchi I, Kikuchi E, Kimura F, Koizumi T, Komeya M, Mizunuma N, Oseto K, Ota K, Shimizu C, Sugimoto K, Takae S, Takeuchi E, Nishi H, Yumura Y, Furui T, Takai Y, Morishige KI, Watanabe C, Osuga Y, Suzuki N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 28 ページ: 1112-1120
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02366-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current perspectives on endometrial receptivity: A comprehensive overview of etiology and treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Osuga Y, Hirota Y.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 49 ページ: 2397-2409
  • DOI: 10.1111/jog.15759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropeptide Y directly reduced apoptosis of granulosa cells, and the expression of NPY and its receptors in PCOS subjects (2023)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Salehi R, Wyse BA, Jahangiri S, Librach CL, Tzeng CR, Osuga Y, Tsang B.
  • 雑誌名: J Ovarian Res 巻: 16 ページ: 182
  • DOI: 10.1186/s13048-023-01261-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of personalized blastocyst embryo transfer after endometrial receptivity analysis: A multicenter, retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshige Y, Jwa SC, Hirota Y, Osuga Y, Kuramoto T, Mio Y, Furui K, Kinutani M, Shiotani M, Asada Y, Kamiya H, Yoshida H, Igarashi H, Kyono K.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 巻: 22 ページ: e12550
  • DOI: 10.1002/rmb2.12550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter, 2-dose single-group controlled trial of tacrolimus for the severe infertility patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Hisano M, Nakagawa K, Ono M, Yoshino O, Saito T, Hirota Y, Inoue E, Kikuchi K, Nakamura H, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 102 ページ: e34317
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000034317
  • 査読あり
• [雑誌論文] 不妊治療の保険適用への困難な道のりを乗り越えて (2023)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会雑誌 巻: 75 ページ: 386-391
• [雑誌論文] 不妊診療保険適用の影響と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 能瀬さやか, 原田美由紀, 大須賀穣
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 90 ページ: 333-337
  • DOI: 10.34433/og.0000000093
• [雑誌論文] 保険適用拡大がもたらすもの (2023)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣, 寺田幸弘
  • 雑誌名: アニムス 巻: 28 ページ: 3-11
• [雑誌論文] 不妊症診療における保険適用拡大とその展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 72 ページ: S97-S104
  • DOI: 10.18916/masui.2023130015
• [雑誌論文] 不妊症診療 保険適用拡大と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 72 ページ: 635-642
• [雑誌論文] 脂質メディエーターによる妊娠初期過程制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藍川志津, 廣田泰
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 72 ページ: 2909-2913
• [雑誌論文] 保険適用となった生殖医療で用いられる医薬品 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 72 ページ: 561-568
  • DOI: 10.18888/sp.0000002574
• [雑誌論文] 保険適用の過程で行った学会の対応 ガイドライン,医薬品の調査と要望書 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 72 ページ: 557-560
  • DOI: 10.18888/sp.0000002573
• [雑誌論文] 着床障害の検査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井大和, 廣田泰
  • 雑誌名: アニムス 巻: 72 ページ: 28-32
• [学会発表] 挙児希望を有する子宮腺筋症の取り扱いと病巣除去術の意義 (2024)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第45回日本エンドメトリオーシス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊孕能温存を考慮した器質性月経困難症の管理 (2024)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第45回日本エンドメトリオーシス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症・腺筋症の妊孕能温存とホルモン療法 (2024)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第23回東海不妊内分泌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 生殖補助医療のトピックス：保険適用とその課題 (2024)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第74回徳島不妊・内分泌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 不妊症治療の現状と今後の展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大須賀 穣
  • 学会等名: 第31回日本医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮腺筋症を合併する不妊症の病態と対策 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第44回日本エンドメトリオーシス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮腺筋症治療の現状とその課題へのアプローチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第4回滋賀県産科婦人科医会 学術研修会
  • 招待講演
• [学会発表] ART領域での先進医療の現状 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第75回日本産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 不妊症診療における保険適用拡大とその展望 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第70回日本麻酔科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胚浸潤を調節する子宮内膜の分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第41回日本受精着床学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮におけるEZH2-PRC2-H3K27me3経路が胚浸潤において果たす役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井 大和, 廣田 泰, 藍川 志津, 石沢 千尋, He Xueting, 飯田 麗, 赤枝 俊, 平岡 毅大, 松尾 光徳, 大須賀 穣
  • 学会等名: 第41回日本受精着床学会
• [学会発表] 妊孕能温存を考慮した器質性月経困難症の管理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第24回西新宿産婦人科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 生殖医療の保険適用拡大と今後の課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第45回日本内分泌学会東北地方部会
  • 招待講演
• [学会発表] Expansion of insurance coverage for infertility treatment in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota Y
  • 学会等名: FIGO 2023 World Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 着床不全へのアプローチ～生殖医療の質の向上を目指して～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第68回日本生殖医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生殖補助医療の保険適用開始前と開始後の変化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第68回日本生殖医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 子宮腺筋症の黄体ホルモン療法と妊孕能温存療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田 泰
  • 学会等名: 第16回山口県プロゲスチン療法研究会
  • 招待講演