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2022 年度 実施状況報告書

正常子宮内膜の老化とがん化を分けるメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K19604
研究機関九州大学

研究代表者

加藤 聖子  九州大学, 医学研究院, 教授 (10253527)

研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2024-03-31
キーワード子宮内膜 / 老化 / IL-17RB / IL-6 / IL-8 / IL-1β / オルガノイド
研究実績の概要

子宮体癌は最近増加しており、好発年齢は閉経前後である。これまでの知見から、加齢により子宮内膜細胞は、幹細胞性が低下し細胞老化が誘導されるが、遺伝子変異が生じた細胞を細胞死誘導や細胞競合により排除する機能が低下すると、異常細胞が蓄積し子宮体癌の発生に繋がるのではないかと考えた。我々は以前、子宮内膜の老化により増加する遺伝子としてIL-17RBを、増加するサイトカインとして、IL-6,IL-8,IL-1βを報告した。本研究ではまず、不死化ヒト子宮内膜細胞株を用いてIL-17RB高発現細胞株を樹立した。IL-17Bをリガンドとして添加し、下流のシグナル経路を解析したところ、NFκBの転写能の亢進、リン酸化の亢進、核への局在化が認められた。SASP関連サイトカインの発現を検討したところ、IL-6,IL-8,IL-1βmRNAの発現亢進がみとめられた。以上のことより、IL17B/IL17RB シグナル はNF-κB経路を介してIL6,IL8,IL1βを発現することが示された。同意を得た患者から採取された正常子宮内膜の初代培養細胞を用いてFACSによりIL-17RB高発現細胞と低発現細胞を分取しオルガノイド形成をみたところ、高発現細胞は低発現細胞に比較し形成能の低下していた。正常子宮内膜の初代培養細胞のオルガノイド培養液に上記のサイトカインを添加しオルガノイド形成を検討したところ、IL-6,IL-8は形成能を増加させ、IL-1βは低下させた。また、SAβgal染色により老化細胞を解析したところ、IL-1βのみが老化細胞数の割合が増加した。以上より、老化により発現するIL-17RBのシグナルの下流で発現が増加するサイトカインはその種類により、内膜増殖に与える作用が異なることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

子宮内膜不死化細胞株を用いてIL17B/IL17RB シグナル はNF-κB経路を介してIL6,IL8,IL1βを発現することを示した。また、ヒト子宮内膜初代培養細胞で、IL17RB発現はオルガノイド形成能を低下させることを初めて明らかにした。さらにその下流で亢進するサイトカインIL6,IL8,IL1βの形成能や老化細胞誘導に違いがあることを示した。

今後の研究の推進方策

今後は、IL6,IL8,IL1βの老化や癌化に及ぼす影響や作用機序を解析していくとともにヒト子宮内膜初代培養細胞から分離したIL-17RB高発現細胞と低発現細胞を単一細胞解析し、下流の遺伝子発現の差を詳細に検討する。また、以前我々が老化で増加することを報告したマクロファージとの関連を検討する。

次年度使用額が生じた理由

初年度はFACSで分離した細胞をオルガノイド形成に使用したため、当初計画していた単一細胞解析を行わなかった。次年度にこれを行う予定である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Study of the effects of in‐person attendance at academic conferences on the health of the attendees under COVID‐19 pandemic2023

    • 著者名/発表者名
      Yahata Hideaki、Kato Kiyoko、Shimokawa Mototsugu、Kawamura Keiko、Shimono Nobuyuki、Kawana Kei、Okamoto Aikou、Aoki Daisuke、Kimura Tadashi
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 49 ページ: 1083~1089

    • DOI

      10.1111/jog.15626

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An update of oncologic and obstetric outcomes after abdominal trachelectomy using the FIGO 2018 staging system for cervical cancer: a single-institution retrospective analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Ohgami Tatsuhiro、Yasunaga Masafumi、Asanoma Kazuo、Kobayashi Hiroaki、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Journal of Gynecologic Oncology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.3802/jgo.2023.34.e41

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of Clinical Significance of Lymphovascular Space Invasion in Stage IA Endometrial Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Hachisuga Kazuhisa、Tomonobe Hiroshi、Yasutake Nobuko、Kodama Keisuke、Kenjo Hironori、Yagi Hiroshi、Ohgami Tatsuhiro、Yasunaga Masafumi、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Hori Emiko、Ohishi Yoshihiro、Oda Yoshinao、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Oncology

      巻: 100 ページ: 195~202

    • DOI

      10.1159/000521382

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 8 is an independent prognosticator in uterine leiomyosarcoma2022

    • 著者名/発表者名
      Yasutake Nobuko、Iwasaki Takeshi、Yamamoto Hidetaka、Sonoda Kenzo、Kodama Keisuke、Okugawa Kaoru、Asanoma Kazuo、Yahata Hideaki、Kato Kiyoko、Oda Yoshinao
    • 雑誌名

      Pathology - Research and Practice

      巻: 235 ページ: 153920~153920

    • DOI

      10.1016/j.prp.2022.153920

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term follow up after sentinel node biopsy alone for early-stage cervical cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yahata Hideaki、Kodama Keisuke、Okugawa Kaoru、Hachisuga Kazuhisa、Yasutake Nobuko、Maenohara Shoji、Yagi Hiroshi、Yasunaga Masafumi、Ohgami Tatsuhiro、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Kobayashi Hiroaki、Sonoda Kenzo、Baba Shingo、Ishigami Kousei、Ohishi Yoshihiro、Oda Yoshinao、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Gynecologic Oncology

      巻: 165 ページ: 149~154

    • DOI

      10.1016/j.ygyno.2022.01.031

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Gα13-Rho signaling axis in human endometrial cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yagi Hiroshi、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Kawakami Minoru、Maenohara Shoji、Kodama Keisuke、Matsumura Yumiko、Hamada Norio、Hori Emiko、Hachisuga Kazuhisa、Yasunaga Masafumi、Ohgami Tatsuhiro、Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Cancer Gene Therapy

      巻: 30 ページ: 313~323

    • DOI

      10.1038/s41417-022-00547-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic impact of adding bevacizumab to carboplatin and paclitaxel for recurrent, persistent, or metastatic cervical cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yasunaga Masafumi、Yahata Hideaki、Okugawa Kaoru、Shimokawa Mototsugu、Maeda Yumiko、Hori Emiko、Kodama Keisuke、Yagi Hiroshi、Ohgami Tatsuhiro、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology

      巻: 61 ページ: 818~822

    • DOI

      10.1016/j.tjog.2022.06.005

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of obesity on robotic‐assisted surgery in patients with stage <scp>IA</scp> endometrial cancer and a low risk of recurrence: An institutional study2022

    • 著者名/発表者名
      Asanoma Kazuo、Yahata Hideaki、Okugawa Kaoru、Ohgami Tatsuhiro、Yasunaga Masafumi、Kodama Keisuke、Onoyama Ichiro、Kenjo Hironori、Shimokawa Mototsugu、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 48 ページ: 3226~3232

    • DOI

      10.1111/jog.15434

    • 査読あり
  • [学会発表] 高齢者の子宮体部類内膜癌,G1は若年者と比較し,より侵襲的である2022

    • 著者名/発表者名
      蜂須賀 一寿, 大石 善丈, 川上 穣, 安武 伸子, 前之原 章司, 小玉 敬亮, 権丈 洋徳, 八木 裕史, 大神 達寛, 安永 昌史, 小野山 一郎, 浅野間 和夫, 矢幡 秀昭, 堀 絵美子, 加藤 聖子, 小田 義直
    • 学会等名
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [学会発表] 産婦人科の未来に向けて~私の子宮体がん発生機構解明への挑戦~2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 聖子
    • 学会等名
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] IL17B/IL17RB pathway による子宮内膜老化メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      河村 圭子, 藏本 和孝, 詠田 真由, 友延 尚子, 濱田 律雄, 横田 奈津子, 磯邉 明子, 宮崎 順秀, 大石 博子, 加藤 聖子
    • 学会等名
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [学会発表] Endometrial Cancer―Basic Research 1; BHLHE40 regulates glycolysis and oxidative phosphorylation mediated by a phosphatase-AMPK axis in endometrial cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Asanoma K, Yagi H, Onoyama I, Kodama K, Kawakami M, Yasutake N, Maenohara S, Yasunaga M, Ohgami T, Okugawa K, Yahata H, Kato K
    • 学会等名
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [学会発表] 子宮内膜をめぐる話題2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 聖子
    • 学会等名
      第137回鹿児島県産婦人科医会 第147回鹿児島産科婦人科学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮体癌の進展における Ga13-Rho シグナル経路の役割2022

    • 著者名/発表者名
      八木 裕史, 川上 穣, 前之原 章司, 小玉 敬亮, 松村 友美子, 小野山 一郎, 淺野間 和夫, 加藤 聖子
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 女性ヘルスケアの立場から子宮体癌を考える2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 聖子
    • 学会等名
      第11回日本婦人科ロボット手術学会
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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